替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征合并慢性腎衰竭54例

朱 毓 (南城縣人民醫(yī)院內(nèi)二科，江西 南城 344700)

急性冠脈綜合征(ACS)主要發(fā)病機制是由于各種原因引起的血管內(nèi)皮損傷，使冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血小板黏附聚集、血栓形成，從而導(dǎo)致完全或不完全性冠脈閉塞〔1〕。故有效防止血小板黏附聚集和形成血栓至關(guān)重要。特異、高效、高選擇性的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班通過阻止血小板聚集的最后共同通路，早期加用能更大程度減少冠脈阻塞的發(fā)生，提高心肌灌注水平，改善臨床不適癥狀，極大地改善ACS的預(yù)后。慢性腎衰竭是ACS患者死亡危險的獨立預(yù)測指標(biāo)。本研究旨在觀察替羅非班治療ACS合并慢性腎衰竭患者的早期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我科2010年10月至2012年1月收治的96例ACS患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，心絞痛癥狀發(fā)作24 h內(nèi)，伴有典型的ST-T改變或血清酶學(xué)變化，均確診伴有慢性腎衰竭，均為腎功能不全代償期(GFR＞50 ml/min)，根據(jù)是否使用替羅非班，分成觀察組和對照組。觀察組54例，男32例，女22例，年齡37～80歲，平均(58.8±9.8)歲;對照組42例，男25例，女17例，年齡40～76歲，平均(60.5±10.2)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：頑固性高血壓〔收縮壓＞180 mmHg和(或)舒張壓＞110 mmHg〕，1個月內(nèi)曾行冠狀動脈旁路移植，6個月內(nèi)曾進行血管重建術(shù)，有活動性出血或者明顯出血傾向者，用藥前48 h曾行溶栓治療，血小板計數(shù)＜100×109/L或血小板功能異常，3個月內(nèi)曾有腦卒中者，具有主動脈夾層動脈瘤的病史和體征，對受試藥品中的任何成分過敏，伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病，具有抗凝治療的禁忌證。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、疾病構(gòu)成及并發(fā)癥等無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均常規(guī)給予硝酸酯類、他汀類等藥物，觀察組用替羅非班，首先使用負(fù)荷劑量0.48 ml·kg－1·h－1靜脈滴注 0.5 h，之后采用 0.18 ml·kg－1·h-1劑量維持 2 ～3 d，對照組采用安慰劑按上述方法靜滴。停用替羅非班12 h后給予低分子肝素皮下注射，連續(xù)使用8 d，使活化部分凝血活酶時間控制在正常值的1.5～2.0倍。

1.3 觀察指標(biāo) 療程內(nèi)觀察并隨訪兩組給藥后1個月內(nèi)死亡、再發(fā)心絞痛、心梗例數(shù)、有無出血事件。出血程度：顱內(nèi)出血、出血導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定，血紅蛋白下降5 g/dl，血細(xì)胞比容降低≥15%為嚴(yán)重出血;咯血、嘔血量＞100 ml/d及黑便、肉眼血尿等為中度出血;齒齦出血、皮膚淤斑、咯血及嘔血量＜100 ml/d、鏡下血尿為輕度出血。分別在給藥前、給藥后1、3、8 d檢測血小板聚集率及腎功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPPS13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床不良事件發(fā)生率 觀察組和對照組均無死亡病例，觀察組發(fā)生心梗2例，對照組7例，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);觀察組發(fā)生心絞痛35例，對照組17例，兩組無顯著差異(P＜0.05)。

2.2 出血情況 兩組患者8 d內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，觀察組中無出血者34例，輕度出血15例，中度出血5例;對照組中無出血者36例，輕度出血4例，中度出血2例，兩組出血程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 血小板聚集率 觀察組血小板聚集率在治療前、治療后第1、3、8天分別是(44.6±11.7)%、(25.7±4.3)%、(4.8±1.1)%、(8.8±2.4)%;治療后血小板聚集率與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);對照組治療前、治療后第1、3、8天血小板聚集率分別為(45.7±13.1)%、(46.5±12.7)%、(45.9±12.8)%、(47.2±13.1)%，治療前后聚集率無明顯變化;治療后觀察組的血小板聚集率明顯低于對照組(P＜0.05)。

2.4 腎功能情況 觀察組治療后血肌酐、尿素氮水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腎功能的變化(s)

表1 兩組治療前后腎功能的變化(s)

組別 n 血肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)1 d 3 d 8 d觀察組 54 79.6±25.6 75.6±27.6 76.3±24.4 4.6±0.7 5.2 1 d 3 d 8 d±0.9 4.8±0.7對照組 42 75.6±27.7 71.9±24.9 80.3±26.6 5.7±0.9 4.8±0.7 5.3±0.8

3 討論

ACS是一組心肌急性缺血的臨床綜合征的總稱，而其臨床癥狀及預(yù)后的情況與阻塞血管的位置、側(cè)支循環(huán)的建立與否，心肌壞死面積大小等有關(guān)，故盡早開通阻塞血管，恢復(fù)血供、保留心肌成為治療的重點。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作為最強的抗血小板藥物目前研制了三大類，主要包括鼠源性單克隆抗體阿昔單抗，合成肽類依替非特，合成非肽類替羅非班。由于替羅非班特異性高、起效快，已成為國內(nèi)主要用于臨床的血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑〔2〕。

本研究認(rèn)為替羅非班作為特異性高的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑顯著減少了不良惡性心血管事件的發(fā)生，考慮其原因主要包括：①主要是得益于抗血小板藥物抑制血小板聚集和血栓形成，降低了冠脈血管的阻塞，提高了冠脈復(fù)通充血，緩解心肌缺血的臨床表現(xiàn)〔3〕;②具有抑制動脈粥樣硬化斑塊進展的作用，主要途徑是通過抑制巨噬細(xì)胞的遷移和增殖，減輕了動脈局部的炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究顯示血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑具有減輕ACS急性期免疫反應(yīng)、抑制炎癥、從而穩(wěn)定斑塊，延緩ACS發(fā)展的作用;還可以通過改善血管內(nèi)皮功能，減輕心肌缺血再灌注引起的炎癥反應(yīng)，有效地保護和改善心功能〔4，5〕。本次試驗雖未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，以齒齦出血、皮膚淤斑、鏡下血尿等輕度和中度出血事件為主，停藥后出血癥狀很快消失，出血的風(fēng)險較用藥明顯增加。作為該藥物主要的副作用，有研究認(rèn)為出血的發(fā)生與個人體質(zhì)有關(guān)，并建議高齡、體質(zhì)瘦弱的患者可酌情減量使用，避免出血事件的發(fā)生。故使用3 d后，采取了按體重調(diào)整肝素劑量的方法，減少替羅非班的攝入，可降低治療組出血的可能〔6〕。隨著靜脈替羅非班積累量的增多，血小板聚集率明顯低于對照組，但是治療前后腎功能各項指標(biāo)(血肌酐、尿素氮)均在正常參考范圍內(nèi)，未見明顯改變，認(rèn)為ACS合并慢性腎衰竭早期應(yīng)用替羅非班是有效并安全的。隨著慢性腎衰竭的加劇，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體數(shù)量顯著減少，從而影響血小板的激活和聚集。雖然替羅非班由腎臟排泄，但還沒有依賴腎功能，其機制仍不明確，認(rèn)為與其能夠顯著改善腎灌注及腎血流有關(guān)，從而減少腎功能惡化的發(fā)生率〔7，8〕。

綜上所述，本實驗僅對腎功能不全代償期患者進行研究，未收集GFR嚴(yán)重下降的患者，故針對GFR嚴(yán)重下降患者的用藥安全仍需加大樣本量研究。

1 江 平，張 荷，魏樹林，等.慢性腎功能衰竭患者心血管并發(fā)癥及其危險因素臨床觀察〔J〕.臨床薈萃，2008;13(23)：945-7.

2 Kinnaird T，Anderson R，Hill J，et al.Bleeding during percutaneous intervention：tailoring the approach to minimise risk〔J〕.Heart，2009;95(1)：15-9.

3 魏述軍，葛利軍，吳 源.鹽酸替羅非班治療急性冠狀動脈綜合癥的療效和安全性觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2010;50(48)：38.

4 Bhattacharya R，Pani A，Dutta D，et al.Randomised controlled trial evaluating the role of tirofiban in high-risk non-ST elevation acute coronary syndromes：an East Indian perspective〔J〕.Singapore Med J，2010;51(7)：558-64.

5 張 成.替羅非班治療急性冠脈綜合征介入術(shù)后無復(fù)流的臨床研究〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2011;19(4)：527.

6 Marco Valgimigli，Giuseppe Biondi-Zoccai，Matteo Tebaldi，et al.Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention：a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Eur Heart J，2010;31(1)：35-49.

7 張孝忠，張 軍，王 紅，等.國產(chǎn)替羅非班在急性冠脈綜合征介入治療中應(yīng)用的安全性及長期療效觀察〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2010;13(2)：535.

8 馬東星，劉惠亮，姚宏英，等.急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及心功能的影響〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2010;13(2)：476.