醋酸甲羥孕酮膠囊的制備工藝研究

周國寧 陶 枝 徐 飛 陳 芽

安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，安徽蕪湖 241080

醋酸甲羥孕酮膠囊的制備工藝研究

周國寧 陶 枝 徐 飛 陳 芽

安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，安徽蕪湖 241080

目的 研究不同載體制備醋酸甲羥孕酮固體分散體，以提高醋酸甲羥孕酮溶出度，并對(duì)制成的膠囊進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 選用聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）和聚乙二醇（PEG 6000）為載體，按照5種比例制備醋酸甲羥孕酮固體分散體，選擇最佳處方制成膠囊并考察溶出度。結(jié)果 以PVP為載體按照1∶1比例制備的醋酸甲羥孕酮膠囊，45min的平均溶出度為（77.9±1.52）%，高于50%的國家標(biāo)準(zhǔn)。

醋酸甲羥孕酮；固體分散體；溶出度；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇

醋酸甲羥孕酮(DEPA)原為孕激素類藥物。加大劑量可用于子宮內(nèi)膜癌及腎癌、乳癌、各種癌癥患者惡液質(zhì)及疼痛的姑息治療以及對(duì)各種癌癥化療保護(hù)骨髓的作用。DEPA水中不溶，制成膠囊后，體外溶出度較低，影響體內(nèi)的生物利用度。提高難溶性藥物的溶出度和溶解度，是提高藥物生物利用度的有效途徑之一。利用固體分散技術(shù)提高難溶性藥物溶解的方法已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。本文采用共沉淀法制備了2種DEPA固體分散體，考察其體外溶出度。選擇最佳者加填充劑制成0.1 g DEPA膠囊，并對(duì)膠囊進(jìn)行溶出度研究和評(píng)價(jià)。

1 材料和儀器

UV2550紫外-可見光分光光度計(jì)（日本島津公司）；RC-8藥物溶出儀（天津新光）S2X20型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海遠(yuǎn)東藥機(jī)）；粉碎機(jī)(常州海江藥化)；DEPA（岳陽環(huán)宇藥業(yè)）；對(duì)照品（中檢所）批號(hào)：100001-200504）；聚乙烯吡咯烷酮（上海潤捷試劑）；聚乙二醇（浦東高南化工）；預(yù)膠化淀粉（曲阜藥輔公司）；羥甲基淀粉（保定聚輝）；無水乙醇、三氯甲烷等均為分析純

2 方法與結(jié)果

2.1 固體分散體的制備

2.1.1 DEPA-PVP固體分散體 將DEPA加入三氯甲烷中攪拌使溶解，按照 DEPA 與 PVP 質(zhì)量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分別將PVP加入上述溶液中，加無水乙醇使之溶解。轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥、粉碎，過80目篩，備用。

2.1.2 DEPA-PEG固體分散體 將DEPA加入三氯甲烷中攪拌使溶解，按照 DEPA 與 PEG 質(zhì)量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分別將PEG加入上述溶液中，加入無水乙醇使之溶解。轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥、粉碎，過80目篩，備用。

2.1.3 直接將DEPA原料粉碎后，過80目篩，備用。

2.2 溶出度測定

2.2.1 紫外吸收光譜測定 DEPA、PVP、PEG進(jìn)行紫外掃描 (圖1)，可見DEPA在243 nm處有最大吸收，在243 nm處PEG、PVP均無吸收，故選擇含量波長為243 nm。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制 精密稱取105℃干燥至恒重的DEPA對(duì)照品適量，加無水乙醇1～2 mL，搖勻使溶解，用0.5%十二烷基硫酸鈉溶液制成1 mL中含有10μgDEPA的溶液，精密吸取上述溶液0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL 于 100 mL 容量瓶中，分別加入 0.5%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，在243 nm處測定吸收度A，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=0.4264C-0.0372,R=0.9992。

2.2.3 樣品溶出度測定 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010版二部附錄ⅩC第二法），以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為 50轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng) 45 min時(shí)，取溶液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液1.0mL，置10mL的量瓶中，以 0.5%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度；另精密稱取105℃干燥至恒重的對(duì)照品適量，加無水乙醇1～2 mL，振搖使溶解，用0.5%十二烷基硫酸鈉溶液制成每1 mL中含10 μg醋酸甲羥孕酮的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄ⅣA），在243 nm的波長處分別測定吸收度，按兩者吸收度的比值，計(jì)算出每粒膠囊的溶出量。限度為標(biāo)示量的50%，應(yīng)符合規(guī)定[1]。

圖1 DEPA、PVP、PEG紫外掃描圖

表2 不同載體不同配比溶出比較（%）

表3 3批DMPA膠囊的溶出度比較[(±s),n=6（%）]

表3 3批DMPA膠囊的溶出度比較[(±s),n=6（%）]

批次 10 min 15min 20min 30min 45min 123 26.8±1.36 28.1±2.03 28.3±1.68 32.3±1.06 33.5±1.69 33.1±2.41 38.9±2.44 39.2±2.03 40.5±2.61 52.1±1.82 53.0±1.86 52.6±2.71 77.6±1.72 78.3±2.80 78.0±1.58

2.2.4 載體材料的篩選 DEPA制成固體分散體后，溶出度較原料藥有顯著性提高，其中以PVP為載體得到的固體分散體溶出度最高，最高達(dá)到76.3%，顯著高于以PEG為載體制得的固體分散體（表 2）。

2.2.5 載體比例的選擇 DEPA 與 PVP 質(zhì)量比為 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6制成固體分散體，溶出度結(jié)果如表顯示，比例為 1∶1時(shí)，45min累積溶出百分率最大，達(dá)到76.3%。故選擇DEPA與PVP為1∶1為最佳配比。

2.3 DEPA膠囊的制備

2.3.1 制備方法 將100gDEPA加入三氯甲烷中攪拌，溶解后加入100gPVP，加入無水乙醇攪拌使之溶解。轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥。粉碎，過80目篩。加預(yù)膠化淀粉40g、羥甲基淀粉25g，粉碎后過80目篩，高速混合10 min后進(jìn)行分裝試驗(yàn)，每粒含0.1 g DEPA。

2.3.2 重現(xiàn)性試驗(yàn) 不同批次已經(jīng)分裝好的膠囊進(jìn)行溶出度重復(fù)試驗(yàn)，結(jié)果見表3，3批膠囊溶出度基本一致，45 min內(nèi)溶出度均達(dá)到77%以上，重現(xiàn)性良好。

2.4.3 均一性試驗(yàn) 取同一批膠囊進(jìn)行均一性試驗(yàn)，結(jié)果顯示溶出度的均一性良好，45 min的平均溶出度為（77.9±1.52）%。

3 討論

以親水性材料為載體，制成DEPA固體分散體后，相較于原料藥溶出度均有顯著性的提高，DEPA與PVP比例為1∶1，與PEG比例為1∶1.3時(shí)溶出度達(dá)到最高，當(dāng)高于這一比例時(shí)，溶出度反而下降，可能是載體過多會(huì)阻礙藥物藥物溶出時(shí)的擴(kuò)散度[2]。

以PVP為載體，按照1∶1比例制備固體分散體，加適量填充劑制作的的DEPA膠囊，45min平均溶出度為 （77.9±1.52）%，高于50%的國家標(biāo)準(zhǔn)，表明采用固體分散技術(shù)制備DEPA膠囊，結(jié)果令人滿意。

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.WS-231（X-197）-97.

[2]謝萍，謝永美.埃索美拉唑鋅固體分散物制備及其體外溶出特性[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,39（4）.

（投稿日期：2012-07-20）

R169.4

A

1672-5654（2012）08（b）-0020-02