肺血栓栓塞癥患者抗凝治療華法林用量與療效個體差異的探討

鄔超 王玉超 楊曉紅

急性肺栓塞是指內源性或外源性栓子堵塞肺動脈而導致機體功能障礙的病理生理綜合征，嚴重危害著國民的健康。我院近2年來共診斷肺血栓栓塞癥病例66例，患者的男女比例為約2∶1，確診患者藥物治療包括對癥治療、抗凝治療及溶栓治療。共有47例患者進行了低分子肝素續貫華法林抗凝治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2010年10年來我院通過肺動脈造影、核素肺灌注/通氣掃描、計算機體層攝影術(CT)增強造影，其中一項或幾項檢查并結合臨床表現確診的漢族及維吾爾族肺血栓栓塞癥患者。平均年齡(55.85±16.66)歲，其中男34例，女13例，漢族30例，維吾爾族17例，60歲以下20例，60歲以上27例。

1.2 研究方法 華法林低分子肝素鈉聯合使用，在應用低分子肝素鈉24 h后應用華法林，起始劑量為3～5 mg/d，2～3 d后開始測定國際標準化比值并調整華法林用量，當該比值穩定在2～3 h停止使用低分子肝素鈉，繼續予華法林治療。

1.3 療效判斷 ①好轉:患者在出院前肺動脈造影、核素肺灌注/通氣掃描或計算機體層攝影術(CT)增強造影顯示有效;②顯效:患者出院前臨床癥狀消失或明顯好轉，且相關檢查提示有效;③無效:住院治療期間臨床癥狀無明顯變化，且相關檢查未見明顯變化;④死亡:患者住院期間死亡;⑤其他:拒絕治療或自動出院。總有效率為好轉患者與顯效患者之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 14.0統計軟件包進行統計分析。原始數據錄入數據庫，數據均以均值±標準差(±s)表示，對數據進行統計、分析、總結和對比性研究，得出結論。

2 結果

表1 肝血栓栓塞癥患者一般情況

表2 患者華法林療效在不同觀察指標下的差異(±s)

表2 患者華法林療效在不同觀察指標下的差異(±s)

3 討論

華法林是目前廣泛應用的口服抗凝藥，用于預防和治療深靜脈血栓、肺栓塞、心臟瓣膜置換術及心房顫動導致的血栓形成，降低心肌梗死復發及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危險［1］。其抗凝機制是競爭性拮抗維生素K的作用，抑制維生素K環氧化物還原酶和維生素K還原酶，阻斷維生素K環氧化物轉變為氫醌形式，使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少，發揮抗凝作用［1］。但是，華法林的治療窗較窄，用藥劑量不足易發生血栓栓塞，使抗凝治療失敗;用藥過量則導致出血，嚴重者將危及生命。同時，華法林用藥的個體差異很大，要達到相同作用效果，高低劑量可相差10倍以上［1］，本研究證實達到相同作用效果，華法林高低劑量可相差6倍左右;抗凝達標時間相差10倍左右。因此，臨床通過監測凝血酶原時間［依據國際標準化比值(international normalizedratio，INR)，簡稱INR值］對患者進行個體化用藥，維持適宜的劑量，以達到理想的治療效果。目前所知，華法林抗凝血作用(增強或減弱)受多種因素影響。這些因素包括遺傳、疾病、藥物、草藥以及食物等。CYP2C9多態性(主要為CYP2C9*2、CYP2C9*3)、肝功能低下、甲狀腺功能亢進、心力衰竭以及阿司匹林、氯吡格雷、咪康唑、當歸、茴香、芹菜、菠蘿、洋蔥、大蒜等和華法林的相互作用均能致華法林抗凝血作用增強。而VKORC1的基因突變以及利福平、卡馬西平、人參、綠茶，富含維生素K的制劑或飲食等和華法林相互作用均能使華法林抗凝血作用減弱。另外，有些藥物如:苯妥英鈉，既能增強又能減弱華法林的抗凝血作用。華法林需要的劑量存在較大的種族差異，亞洲人、高加索人和非裔美國人華法林的平均劑量分別為3 mg、5 mg和6.5 mg［2-4］。本研究證實，抗凝治療患者總有效率93.62%，抗凝達標時間存在維漢良民族間存在差異(P＜0.05)，華法林用量量維吾爾族明顯大于漢族，差異無統計學意義(P＞0.05);平均年齡差異無統計學意義(P＜0.05)。因此了解這些因素對華法林抗凝血作用的影響，定期監測INR值，進行個體化給藥，有利于華法林安全有效應用。

華法林治療的總原則是:在有抗凝監測的條件下服用，不同患者對其反應不一，用藥中應注意遺傳因素、疾病、合并用藥以及食物等因素對華法林抗凝作用的影響。須依據INR值個體化用藥。在應用華法林長期抗凝治療期間，醫師應全面了解華法林的相關知識，特別是當華法林劑量改變、停用或合用的其他藥物變更時，更應注意監測INR值，發現異常情況，及時采取措施，使華法林用藥更合理、安全與有效。

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［2］Gage BF，Eby C，Milligan PE，et al．Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin．Thromb Haemost，2004，91(1):87－94．

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［4］胡榮，杜昕，馬長生．華法林在房顫抗凝治療中的應用．藥物不良反應雜志，2004，6(6):366－368．