沙利度胺聯(lián)合司坦唑醇和維A酸治療低危骨髓增生異常綜合征

李波 竇芳

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastiesyndromes，MDS)是一組在遺傳學(xué)、生物學(xué)及臨床特征各異的造血干細胞克隆性疾病，常表現(xiàn)為貧血、白細胞減少或全血細胞減少，骨髓一系或多系病態(tài)造血，并可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽　DS至今尚無療效很好的治療方法。本研究對21例低危MDS患者在使用司坦唑醇(康力龍)和維A酸基礎(chǔ)上加用沙利度胺，取得了一定的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年8月至2011年6月我科診治MDS患者41例，其中難治性貧血(RA)29例，難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼細胞(RARS)12例，按國內(nèi)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［1］。根據(jù)MDS的WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)(WPSS)標(biāo)準(zhǔn)及危險度分組全部屬于低危MDS。將其隨機分為:A組20例，男12例，女8例，年齡30～74歲，B組21例，男12例，女9例，年齡31～75歲。

1.2 治療方法 A組:康力龍2 mg，3次/d，口服;維A酸10 mg，3次/d，口服。B組:除了同劑量同方法使用上述兩種藥物外，加服沙利度胺，第1周100 mg/d，如無嚴(yán)重不良反應(yīng)，每周增加50 mg，直至每日服用量達200 mg。治療6個月后作療效評定。

1.3 觀察指標(biāo) 所有病例用藥前檢查血常規(guī)、骨髓涂片和肝腎功能。用藥后，每周查血常規(guī)，記錄血紅蛋白(Hb)于服藥后增加達30 g/L以上的天數(shù)。患者Hb＜60 g/L且頭暈、乏力和心悸等貧血癥狀嚴(yán)重者，每1～4周輸注紅細胞，統(tǒng)計兩組在治療后的6個月中的紅細胞輸注量。觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評定 按張之南等［1］《血液病診斷及療標(biāo)準(zhǔn)》分為完全緩解、部分緩解、進步、無效。以完全緩解、部分緩解和進步合計總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計的t檢驗;組間臨床療效比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 B組臨床療效優(yōu)于A組(P＜0.05)，見表1。

2.2 Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量 B組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量均小于A組(P＜0.01)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 兩組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量比較(±s)

表2 兩組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量比較(±s)

2.3 不良反應(yīng) B組出現(xiàn)便秘10例，嗜睡9例，水腫4例，全身皮疹3例。兩組發(fā)生肝功能損害各2例，主要是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，于用藥1個月后出現(xiàn)，即刻停用康力龍，并予保肝治療后均恢復(fù)。A組有6例、B組有4例有唇干和皸裂，考慮為維A酸所致。無一例出現(xiàn)靜脈血栓和末梢神經(jīng)炎。

3 討論

MDS是一組起源于骨髓造血干細胞或祖細胞的惡性克隆性疾病，研究認(rèn)為，MDS骨髓的單核細胞可合成和分泌腫瘤壞死因子 α(TNF-α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)［2］，TNF-α在調(diào)節(jié)細胞凋亡方面扮演著重要的角色，而MDS患者的VEGF水平增高與疾病的進展和預(yù)后有著密切的關(guān)系［3］。對于早期低危的MDS患者的治療宜扶持正常克隆，減少骨髓細胞凋亡，而對于高危MDS患者應(yīng)抑制VEGF，減少腫瘤血管新生，防止其發(fā)展為急性白血病。沙利度胺是一種免疫抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制T細胞克隆性增殖;具有抗細胞因子作用，抑制TNF-α及其他抑制造血的生長因子生成;同時還有抗新生血管生成作用［4］，因此將其應(yīng)用于造血系統(tǒng)惡性腫瘤及其他實體瘤，有較好的效果，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤的治療中顯示出較好的療效，近年來已用于 MDS、白血病的治療［5-6］。

本研究采用每日100～200 mg的沙利度胺治療21例MDS，15 例有效，總有效率 71.4%，與文獻報道相似［5］。Strupp等［6］每日用500 mg沙利度胺治療34例 MDS，19例有效，有效率56%。沙利度胺對于那些依賴紅細胞輸注的MDS的患者療效明顯。本研究所有患者均為低危MDS患者，使用沙利度胺的B組取得了良好的療效。因此認(rèn)為沙利度胺在治療低危MDS時，一方面主要是通過抑制TNF-α而減少了低危MDS患者骨髓細胞的高凋亡，維持正常的造血功能，另一方面又能對抗VEGF，減少MDS的血管新生，抑制其異常克隆，阻止低危MDS進一步向高危MDS或白血病發(fā)展。盡管有人認(rèn)為VEGF在高危MDS的表達明顯高于低危MDS［2］，但是Bellamy等［3］檢測了8例骨髓增生異常綜合征難治性貧血(MDS-RA)的VEGF及其受體，結(jié)果8例均有表達。因此沙利度胺在治療低危MDS的患者時仍然有發(fā)揮抗VEGF和抑制血管新生的作用。以往對于MDS-RA通常使用雄激素、維A酸等以刺激骨髓正常干細胞增殖，誘導(dǎo)細胞分化成熟，有報道其總有效率僅36.5%［7］。本研究A組使用上述治療，總有效率為40%，與此接近。加用沙利度胺是在雄激素和維A酸刺激正常干細胞增殖的同時，增加了其減少細胞凋亡和抑制血管內(nèi)皮新生作用，使得低危MDS患者骨髓的正常干細胞得到提升，從而達到維持正常的造血功能的目的，加用沙利度胺后療效有明顯提高，說明3種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可通過不同的作用機制發(fā)揮協(xié)同作用。因此，B組取得了71.4%的總有效率，與A組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。另外，治療有效的患者Hb增加＞30 g/L所需的時間B組少于A組(P＜0.01)。本研究觀察了兩組的紅細胞輸注量，結(jié)果B組患者的平均輸注量明顯少于A組(P＜0.01)。

沙利度胺的不良反應(yīng)主要有嗜睡、便秘、下肢水腫。但這些不良反應(yīng)所有患者均能耐受，4例下肢水腫者因無明顯不適而未處理。總之，本研究采用沙利度胺治療低危MDS療效十分明確，尤其對那些依賴紅細胞輸注的MDS的患者療效明顯，提高了治療的緩解率和總有效率，這為患者的治療提供了一種較好的方法。可作為治療低危MDS首選的單一或聯(lián)合用藥，該藥無嚴(yán)重不良反應(yīng)，使用方便，值得在臨床上使用。

［1］張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)．第3版.北京:科技出版社，2007:232-235．

［2］宋強，張茂宏，李麗珍，等.骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者血清中血管內(nèi)皮生長因子水平的檢測．中華血液學(xué)雜志，2004，25(1):46-47．

［3］Bellamy WT，Richter L，Siqani D，et al.Vascular endothelialcell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastie syndromes．Blood，2001，97(5):1427-1434．

［4］Raza A，Meyer P，Dutt D，et al.Thalidomide produces transfusion independence in long-standing refractory anemiasof patients with myelodyspiatic syndromes．Blood，2001，98(4):958-965．

［5］徐澤鋒，李春，張莉，等.環(huán)孢素A單獨或聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征．中國實用內(nèi)科雜志，2006，26(20):1610-1612．

［6］Strupp C，Germing U，Aivado M，et al.Thalidomide for thetreatment of patients with myelodysplastic syndromes．Leukemia，2002，16(1):1-6．

［7］管梅，陳書長，李蓉生，等.雄激素聯(lián)合小劑量全反式維甲酸治療骨髓增生異常綜合征．中國實驗血液學(xué)雜志，2004，12(6):774-778．