貧血的鐵代謝狀態對糖化血紅蛋白測定影響的分析

姚瀚鑫，許建成，續 薇

（吉林大學第一醫院檢驗科，吉林 長春130021）

1 對象與方法

1.1 研究對象 2008年1月－2010年10月吉林大學第一醫院住院診斷缺鐵性貧血的患者100例，其中男38例、女62例，平均年齡52歲（34－70歲），診斷巨幼細胞性貧血患者46例（男20例，女26例），診斷鐵粒幼細胞性貧血22例（男4例，女18例）。進行血清鐵、血液分析、空腹血糖、糖化血紅蛋白檢測，病例均符合缺鐵性貧血診斷標準，所有入選患者均排除妊娠期女性、糖尿病、糖耐量損傷、慢性腎功能衰竭、肝膽疾患、其他類型貧血及其他血液系統疾病等。正常對照組120例，其中男60例、女60例，均為門診健康體檢者，平均年齡45歲（25－65歲）。

1.2 缺鐵性貧血的診斷標準 缺鐵性貧血診斷包括以下三方面：

（1）貧血為小細胞低色素性：男性Hb＜120g／L，女性Hb＜110g／L，MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜32%。

（2）有缺鐵的依據：符合貯鐵耗盡（ID）或缺鐵性紅細胞生成（IDE）的診斷。

ID符合下列任一條即可診斷。①血清鐵蛋白＜12μg／L；②骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失，鐵粒幼紅細胞少于15%。

IDE：①符合ID診斷標準；②血清鐵低于8.95 μmol／L，總鐵結合力升高大于64.44μmol／L，轉鐵蛋白飽和度＜15%；③FEP／Hb＞4.5μg／gHb。

（3）存在鐵缺乏的病因，鐵劑治療有效。

1.3 巨幼細胞性貧血診斷標準 血象為大細胞性貧血，MCV，MCH均升高，MCHC正常。骨髓象造血細胞出現巨幼變，紅系增生顯著，呈“核幼漿老”。血清 VitB12缺乏，低于74pmol／L（100ng／ml），血清葉酸缺乏，低于6.8nmol／L（3ng／ml）。

1.4 鐵粒幼細胞性貧血診斷標準 診斷依據有：小細胞低色素或呈雙相性貧血，骨髓紅系明顯增生，細胞內、外鐵明顯增多，并伴有大量環形鐵粒幼細胞出現；血清鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度增高，總鐵結合力下降。

1.5 方法 受試者采集空腹靜脈血，置于EDTAK2抗凝管和血清分離管中。SYSMEX HST 402（SP－1000i）進行血液分析測定；Rio－Rad高效液相色譜儀進行糖化血紅蛋白測定；Beckman－coulter LX－20全自動生化分析儀進行血清鐵、鐵蛋白測定和血糖測定。

2 結果

結果見表1、表2。

表1 三個貧血組與正常對照組各檢測指標比較

表2 三個貧血組HbA1c與其他各檢測指標的相關系數r值

3 討論

糖化血紅蛋白（HbA1c）是由葡萄糖與HbA的β鏈N末端纈氨酸殘基縮合而成，HbA1c的形成是不可逆的，其濃度與紅細胞壽命（平均120天）和該時期內血糖的平均濃度有關，不受每天葡萄糖水平波動的影響，也不受運動或食物的影響，所以HbA1c反映的是過去6－8周的平均血糖水平，可為評估血糖的控制情況提供可靠的實驗室指標。HbA1c的半壽期為35天，與氧的親和力強，影響血紅蛋白的運氧能力，易導致組織（晶狀體、視網膜、腎、周圍神經和血管等）缺氧，故長期高血糖時組織細胞缺氧，引起糖尿病并發癥。根據糖尿病控制與并發癥試驗（DCCT）數據顯示高濃度的HbA1c是導致糖尿病微血管并發癥發生發展的重要危險因素，同時該實驗數據還顯示每增加1%的HbA1c相當于平均增加大約1.9－2.2mmol／L（35－40mg／dL）的血糖［1］。2010年美國糖尿病學會（ADA）推薦將糖化血紅蛋白作為診斷糖尿病的依據之一［5］，因此HbA1c測定在疾病的診斷，鑒別診斷，治療監控過程中就顯得尤為重要。

鐵是人體必需的微量元素，對于維持細胞的正常結構和功能至關重要。人體內的鐵處于穩態，這種穩態由多種功能蛋白經過復雜的吸收、排泄、儲存過程來調節。雖然鐵是人體必需的微量元素，但鐵過量產生的氧化應激對人體是有害的［6］。本文主要討論鐵作為合成血紅蛋白的重要原料，對HbA1c測定的影響就更加突出。缺鐵性貧血（IDA）是最常見的鐵缺乏性貧血，IDA是由于體內貯存鐵耗盡，血紅蛋白合成減少造成的。巨幼細胞性貧血（MA）是維生素B12和（或）葉酸缺乏，細胞DNA合成障礙，導致的細胞發育障礙，在骨髓鐵染色中也常表現為細胞內鐵和細胞外鐵的升高，在血清中常發現血清鐵高于正常水平。鐵粒幼細胞性貧血（SA）是多種原因引起的血紅素合成障礙，造成鐵利用障礙，引起血紅蛋白合成不足，由于這種鐵利用障礙造成鐵在體內聚積形成鐵過量狀態（Iron overload）。

本文結果顯示缺鐵性貧血（IDA）患者的HbA1c明顯高于正常對照組，驗證了Erkan Coban［2］關于缺鐵性貧血引起非糖尿病患者HbA1c升高的結論，Kunihiko［3］關于妊娠晚期女性的生理性缺鐵性貧血所引起的HbA1c升高的結論。IDA可導致HbA1c升高，IDA的HbA1c與 MCH、MCV、MCHC、RBC、Hct、Hb、血清鐵及轉鐵蛋白飽和度呈負相關，與總鐵結合力呈正相關，與空腹血糖、鐵蛋白無線性相關關系。說明鐵缺乏狀態與HbA1c關系密切，但目前缺鐵性貧血患者的HbA1c升高的具體原因還不清楚，El－Agouza［4］認為 HbA1c的水平反應的是 HbA與血糖之間的平衡關系，如果血糖持續性的升高，而血紅蛋白的減少就會導致糖基化水平的升高，使HbA1c水平升高。依據本文結果顯示HbA1c升高的原因還可能與紅細胞數量減少和鐵缺乏狀態有關。巨幼細胞性貧血（MA）患者的HbA1c與正常對照組無明顯差異，MA的HbA1c與MCV呈正相關，與血清鐵無相關關系。鐵粒幼細胞性貧血（SA）患者的HbA1c明顯高于正常對照組，SA與血清鐵及轉鐵蛋白飽和度呈正相關。雖然這兩種貧血的血清鐵水平均高于正常水平，且SA血清鐵明顯高于MA的水平，SA血清鐵與HbA1c呈現正相關，但MA血清鐵與HbA1c無相關關系，說明鐵過量狀態也與HbA1c關系密切，但是這種相關關系可能與鐵過量程度有關。有研究發現［7］，血清鐵處于過量的水平時與胰島素抵抗顯著相關，也有研究認為［8］，持續存在的鐵過量狀態增加了患胰島素抵抗和糖尿病的風險，可能是由于鐵過量造成的機體鐵中毒損傷胰腺引起的。

依據美國糖尿病學會（ADA）2010年推薦的糖尿病診斷標準，已經將HbA1c≥6.5作為診斷依據之一［5］，所以基于HbA1c作出診斷結論和治療方案之前，應首先測定體內鐵代謝狀態，以免對患者造成誤診或者過度診斷。本文的結果顯示缺鐵性貧血患者的HbA1c明顯高于正常對照組，這就為沒有良好控制血糖并且合并缺鐵性貧血的糖尿病患者的及時診斷帶來了麻煩。因此結合HbA1c、血液分析和鐵代謝檢測對糖尿病患者，特別是合并缺鐵性貧血的患者進行分型診斷，鑒別診斷，階段治療就顯得更加尤為重要。有文獻報到鐵劑治療糾正缺鐵狀態對合并缺鐵性貧血的糖尿病患者升高的HbA1c具有降低的作用，同時也會增加HbA1c作為輔助診斷和監測工具的可靠性［2］。本文結果發現，鐵粒幼細胞性貧血也能使HbA1c升高，巨幼細胞性貧血的HbA1c水平卻與對照組無顯著性差異，因此對于鐵過量狀態的分析也同樣重要，有文獻報道［9］這種鐵過量的狀態能引起胰島素抵抗，進而發展為糖尿病，也有實驗數據顯示［10］，2型糖尿病患者的血清鐵水平往往是升高的，這就提示我們需要關注鐵代謝狀態對HbA1c測定影響。

綜上所述，鐵作為重要的微量元素，無論鐵缺乏狀態還是鐵過量狀態都會導致病理狀態，引起HbA1c的改變。另外鐵代謝狀態對于HbA1c影響的具體機制還有待進一步研究證實。

［1］Giuseppe Lippi，Giovanni Targher.Glycated hemoglobin（HbA1c）：old dogmas，a new perpective［J］.Clin Lab Med，2010，48（5）：609.

［2］Erkan Coban，Mustafa Ozdogan，Aysen Timuragaoglu.Effect of iron deficiencyanemia on the levels of hemoglobin A1cin nondiabetic patients［J］.Acta Haematol，2004，112：126.

［3］Kunihiko Hashimoro，Sanai Noguchi，Yasuhiko Morimoto，et al.A1cbut not serum glycated albumin is elevated in late pregnancy owing to iron deficiency［J］.Diabetes Care，2008，31（10）：1945.

［4］El－Agouza，Abu Shohla，Sirdah M.The effect of iron deficiency anemia on the levels of hemoglobin subtypes：possible consequences for clinical diagnosis［J］.Clin Lab Hacmatol，2002，24：285.

［5］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2010［J］.Diabetes Care，2010，33：S11.

［6］Rouault T A.The role of iron regulatory proteins in mammalian iron homeostasis and disease［J］.Nat Chem Biol，2006，2：406.

［7］Papanikolaou G，Pantopoulos K.Iron metabolism and toxicity［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2005，202：199.

［8］Fernandez－Real J M，Moreno J，M，Ricart W.Circulating retinolbinding protein－4concentration might reflect insulin resistanceassociated iron overload［J］.Diabetes，2008，57：1918.

［9］Fernandez－Real JM，Lopez－Bermejo A，Ricart W.Iron stores，blood donation，and insulin sensitivity and secretion［J］.Clin Chem，2005，51：1201.

［10］Forouhi NG，Harding AH，Allison M，et al.Elevated serum ferritin levels predict new－onset type 2diabetes：results from the EPIC－Norfolk prospective study［J］.Diabetologia，2007，50：949.