血液灌流對重度有機磷中毒患者膽堿酯酶和炎性細胞因子的影響

高寶安 陳世雄 向光明 官 莉 阮玉姝 張婷婷

有機磷農藥中毒是臨床常見的急危重癥之一，嚴重者常并發多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。洗胃、早期足量應用抗膽堿藥物和膽堿酯酶復能劑等可大大提高有機磷中毒搶救的成功率，但重癥患者的死亡率仍高達26.12%[1]。近年研究顯示，全身炎癥反應（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 是有機磷中毒的重要發病機制之一[2]。血液灌流是借助于體外循環使血液通過吸附裝置，以清除吸收入血的外源性或內源性毒物，從而達到血液凈化的方法[3]。本研究擬通過觀察血液灌流對重度有機磷中毒患者膽堿酯酶和炎性細胞因子的影響，探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月—2011年6月我院收治并進行血液灌流的55例重度有機磷中毒患者作為血液灌流組（灌流組），男 17 例，女 38 例，平均（39.87±12.34）歲。選擇2006年12月—2011年6月我院收治的因多種原因沒有進行血液灌流的55例重度有機磷中毒患者作為常規治療組（對照組），男 18 例，女 37 例，平均（42.14±13.33）歲。2 組患者均符合重度有機磷中毒診斷標準[4]。2組患者性別（χ2=0.834）、年齡（t=1.023）差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 主要試劑和儀器 人腫瘤壞死因子-α （TNF-α）ELISA試劑盒（Biovendor公司），人白細胞介素-6（IL-6）ELISA 試劑盒（美國R&D公司），人超敏C反應蛋白（hs-CRP）ELISA試劑盒（美國ADL公司），MODEL 550型酶標儀（美國BIORAD公司），CS-15R型低溫高速離心機（美國BECKMAN公司），MDF-U4086S型－80℃超低溫冰箱（日本SANYO公司）。

1.3 治療方法 2組患者入院后留置導尿、清洗皮膚、徹底洗胃，早期給予足量阿托品和氯解磷定注射劑，20%甘露醇250～500 mL導瀉，快速阿托品化后逐漸減少阿托品用量，待膽堿酯酶恢復到正常值70%以上時停用阿托品。呼吸衰竭者給予氣管插管呼吸機輔助通氣，循環衰竭者予升壓維持循環，維持水電解質和酸堿平衡。灌流組在上述治療措施基礎上，在6～10 h內進行血液灌流（德國愛德華公司Aquarius型或美國百特公司BM11A血液灌流機，珠海健帆HA230血液灌流器），安置股靜脈導管為血液通路，血液流量150～200 mL/min，體內肝素首劑量為0.5～1.0 mg/kg，追加劑量為10～20 mg/h，預期結束前30 min停止追加肝素，灌流時間120 min，灌流過程中間斷給予阿托品，維持阿托品化。

1.4 檢測指標 （1）臨床效果評定：記錄2組患者住院時間、阿托品用量及死亡率。（2）膽堿酯酶測定：于治療前和治療3 d后連續定量測定膽堿酯酶，計算膽堿酯酶恢復時間。（3）APACHEⅡ評分：治療前和治療3 d后進行APACHEⅡ評分。（4）炎性細胞因子測定：于治療前和治療3 d后取灌流組患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用ELISA法測定血清TNF-α、IL-6和 hs-CRP。

1.5 統計學方法 所有的數據均采用SPSS 17.0處理，計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，方差齊時比較采用t檢驗，方差不齊時比較使用t′檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床指標比較 灌流組的住院時間、阿托品用量、死亡率和膽堿酯酶恢復時間均少于對照組，差異有統計學意義（均 P<0.01），見表1。

2.2 2組治療前和治療3 d后膽堿酯酶和APACHEⅡ評分比較 治療前，2組的膽堿酯酶和APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P>0.05），治療3 d后灌流組膽堿酯酶高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組，差異均有統計學意義（均 P<0.01），見表2。

2.3 灌流組治療前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平比較治療3d后，灌流組的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients表1 2組患者部分臨床指標的比較 （n=55）

Table 2 Comparison of cholinesterase and APACHEⅡscores between two groups of patients表2 2組膽堿酯酶和APACHEⅡ評分比較 （n=55，±s）

Table 2 Comparison of cholinesterase and APACHEⅡscores between two groups of patients表2 2組膽堿酯酶和APACHEⅡ評分比較 （n=55，±s）

**P<0.01

?

Table 3 Comparison of inflammatory mediators before and after treatment in hemoperfusion group表3 灌流組患者治療前后炎性細胞因子水平比較

3 討論

血液膽堿酯酶含量與有機磷中毒程度和臨床表現密切相關，是判斷中毒程度、指導用藥、觀察療效和評估預后的重要參考指標[5]。APACHEⅡ評分系統是醫學界最權威的評價危重疾病預后的系統，由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成[6]，現已被應用于評估有機磷農藥中毒患者的預后。

據報道，重度有機磷農藥中毒的死亡原因與MODS密切相關，而細胞因子失控性釋放已被證實為SIRS向MODS轉化的關鍵環節[2]。有機磷農藥可損傷血管內皮細胞，引起單核－巨噬細胞、T淋巴細胞等炎性細胞黏附，激活單核－巨噬細胞系統并使之活化，促使炎性細胞進入受損細胞，產生TNF-α、IL-6等初級炎癥因子。TNF-α可直接誘發SIRS和MODS，其含量與MODS發生及嚴重程度顯著相關，是各種細胞因子和炎癥介質失控性釋放的關鍵性前炎性細胞因子，可促進IL-1、IL-8等多種炎性細胞因子的釋放[7]。IL-6由TNF-α誘導產生，可增強TNF-α的有害效應，并促進肝臟合成及釋放CRP，后者與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，繼而產生大量終末復合物，通過直接或間接作用，激活凝血、纖溶系統并損傷血管內皮細胞，導致微血栓形成，進一步加重微循環障礙和臟器功能衰竭[8]。

血液灌流是臨床上常用的血液凈化方法，主要適用于治療因中等和大分子質量毒物所致的中毒[9]。一般來說，血液灌流相對安全可靠，很少有禁忌證和不良反應，但是在不同的病情可能出現血小板下降、白細胞降低、血壓下降、發熱甚至出血等。據報道，有機磷農藥被機體吸收后6 h血濃度即可達高峰，且多以游離狀態存在，可在肝內代謝合成毒性更強的物質，通過肝腸循環再吸收而使血中有毒物質濃度維持在較高水平，不利于膽堿脂酶復活[1]。基于此，本研究對重度有機磷中毒患者在常規治療基礎上6～10 h內予以血液灌流。灌流組患者APACHEⅡ評分、膽堿酯酶恢復時間、住院時間、阿托品用量、死亡率顯著低于對照組，灌流3 d后膽堿酯酶顯著高于對照組；同時灌流組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性細胞因子在灌流3 d后即明顯下降，表明早期血液灌流能夠有效改善重度有機磷中毒患者的預后，其部分機制可能是通過降低炎性細胞因子釋放，減少全身炎癥反應而起作用的。

[1]Altintop L,Aygun D,Sahin H,etal.In acute organophosphate poisoning,the efficacy of hemoperfusion on clinical status and mortality[J].JIntensive Care Med,2005,20（6）:346-350.

[2]Ozer C,Kuvandik G,Gokel Y,etal.Clinical presentation and laboratory findings of organic phosphorus poisoning[J].Adv Ther,2007,24(6):1321-1329.

[3]Gil HW,Kim SJ,Yang JO,etal.Clinical outcome of hemoperfusion in poisoned patients[J].Blood Purif，2010,30(2):84-88.

[4]羅學宏，李小剛，陸一鳴，等.急診醫學[M].北京：高等教育出版社，2008:290-292.

[5]Kang EJ,Seok SJ,Lee KH,etal.Factors for determining survival in acute organophosphate poisoning[J].Korean J Intern Med，2009,24(4):362-367.

[6]Wheeler MM.APACHE:an evaluation[J].Crit Care Nurs Q,2009,32(1):46-48.

[7]Lu L,Wang X,Lang L,etal.Protective effect of reduced glutathione on the liver injury induced by acute omethoate poisoning[J].Environ Toxicol Pharmacol,2010,30(3):279-283.

[8]Kumar AT,Sudhir U,Punith K,etal.Cytokine profile in elderly patients with sepsis[J].Indian JCrit Care Med,2009,13(2):74-78.

[9]Personne M.Severe acute poisonings--updated therapeutic methods[J].Lakartidningen，2010,107(38):2238-2240.