79例莫西沙星所致藥物不良反應文獻分析

袁 華，封宇飛（衛生部北京醫院藥學部，北京 100730）

莫西沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類抗生素，通過抑制細菌DNA復制、轉錄、修復及重組所需的細菌DNA拓撲異構酶發揮抗菌作用[1]。莫西沙星適用于上下呼吸道感染的18歲及以上的成人如急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染，還可用于復雜性腹腔感染包括混合細菌感染如膿腫。莫西沙星具有抗菌譜廣、抗菌效力強、無須皮試等特點，在臨床上廣泛使用。但其不良反應發生日趨增多，不良反應類型多樣，機理尚不十分明確。本次調查旨在為臨床合理使用莫西沙星提供參考。

1 資料與方法

檢索2000年1月– 2011年12月中國期刊全文數據庫（CNKI）及美國國立圖書館數據庫（PubMed）等相關資料，以“莫西沙星”、“不良反應”及“moxifloxacin”為關鍵詞共檢索出文章69篇，總計79例。均符合國家藥品不良反應監測中心制定的標準，對文獻中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、ADR累及器官或系統及臨床表現、不良反應發生時間、治療措施及轉歸等進行統計分析。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

79例ADR病例中，男性39例（49.37%），女性40例（50.63%），年齡20 ～ 97歲。20 ～ 30歲者8例（占10.13%），31 ～ 40歲者6例（占7.59%），41 ～ 50歲者6例（占7.59%），51 ～ 60歲者14例（占17.72%），61～ 70歲者10例（占12.66%），71 ～ 80歲者15例（占18.99%），80歲以上者20例（占25.32%）。

2.2 患者原患疾病與過敏史

79例ADR病例中，原患疾病為上呼吸道感染、支氣管炎、急慢性扁桃體炎、化膿性扁桃體炎、肺部感染、慢性支氣管炎等呼吸系統感染67例，泌尿系統感染5例，子宮內膜炎2例，外耳道癤腫、抗結核治療、上頜竇炎、右前臂蜂窩炎各1例，不明原因腹痛1例。既往有藥物過敏史14例，無過敏史16例，其余藥物過敏史不詳。

2.3 莫西沙星用法用量

79例ADR病例中，靜脈滴注41例（51.90%），口服給藥33例（41.77%），先靜脈滴注再口服序貫治療5例（6.33%）。用法多為每日1次，給藥劑量為400 mg/次[2]。1例用藥頻次為qod，1例為bid。口服給藥和靜脈滴注給藥劑量均為0.4 g/次。

2.4 ADR發生時間

79例ADR中，首次使用即發生不良反應35例（44.30%）。持續用藥2 次及以上發生不良反應44例（55.70%）。最早出現癥狀者為首次給藥5 min后，最遲為停用藥物3周后。ADR發生時間及其比例詳見表1。

表1 79例莫西沙星所致ADR發生時間及其構成比Tab 1 The occurrence time and ratio of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

2.5 ADR累及器官或系統及臨床表現

對ADR累及器官或系統及其臨床表現進行分類，具體見表2。

2.6 治療措施及轉歸

79例ADR中共有3例死亡病例，其中1例在治療中發生抽搐、意識喪失、眼球上翻等神經癥狀，經對癥治療及搶救無效后死亡[3]；1例發生過敏癥狀并伴發中毒性表皮壞死松解癥和暴發性肝衰竭導致死亡[4]；1例發生肝毒性導致死亡[5]。62例停藥后對癥治療好轉，8例停藥后未作處理自行好轉，5例未停藥同時加以對癥治療后好轉，另有1例發生神經性耳鳴患者經肌注維生素B1和維生素B12等藥物并用高壓氧艙對癥治療后未徹底好轉[6]。

3 討論

3.1 莫西沙星致不良反應患者的年齡分布

莫西沙星僅能應用于18歲及以上成人[2]。本組病例中，不良反應可發生于18歲以上的各個年齡組，其中，60歲以上年齡組ADR的發生率為56.96%，老年人明顯多發于其他年齡組人群。

3.2 莫西沙星致不良反應與給藥方式

本組病例ADR給藥途徑中，靜脈滴注高于口服給藥。靜脈滴注時藥物直接進入血液，無肝臟的首過效應，其作用及不良反應均較口服給藥迅速而強烈。在選擇給藥方式時，應遵循“能夠口服不肌注，能夠肌注不靜滴”的原則。

本組病例中，1例患者在輸注此藥時僅用60 min，加之患者年齡大，合并癥多，導致用藥后發生精神癥狀和Q-T間期延長[7]。莫西沙星的說明書中明確指出靜脈滴注時間應≥90 min[2]。如果靜脈滴注過快會導致血藥濃度過高，使得心血管和神經系統不良反應風險提高。建議在靜脈滴注時應嚴格控制滴注時間，醫護人員應密切觀察，防止因滴注過快造成不必要的不良事件。

表2 79例莫西沙星所致ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 2 ADR-involved organs or systems and clinical manifestations of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

3.3 莫西沙星致不良反應患者原患疾病分布

79例ADR中，原患疾病為呼吸系統感染67例，右前臂蜂窩炎1例，上頜竇炎1例是屬于適應證用藥。另有泌尿系統感染5例，子宮內膜炎2例，外耳道癤腫1例，抗結核治療1例均屬于違反說明書規定，超適應證用藥；另有1例不明原因腹痛是在沒有明確細菌感染的情況下使用屬于無指征用藥。

3.4 ADR發生時間

ADR多發生于用藥24 h以內（44.30%），最短者用藥后5 min即出現神經性耳鳴[6]。1例患者因肺部感染曾用藥10 d沒有出現不良反應，過半個月后再次使用僅45 min即發生語言障礙[8]。

3.5 ADR臨床表現分析

莫西沙星導致神經系統的不良反應較為多見，其主要臨床表現為頭痛、頭暈、失眠、震顫等。其中較為嚴重的為1例患者在行回腸膀胱術后，給予莫西沙星口服0.4 g，qd，用藥第3天發生了癲癇持續狀態，經檢查該患者伴有隱形脊柱裂，此類患者使用氟喹諾酮類藥物時，更易造成癲癇發作[9]。

雖然該藥品說明書注明任何程度腎功能降低的患者無需調整劑量，但是1例慢性腎移植腎功能降低的患者在使用莫西沙星30 min后出現幻覺和運動失調等神經系統不良反應[10]。莫西沙星具有很好的脂溶性，能較好的透過血腦屏障，進入腦組織，抑制神經遞質γ氨基丁酸與受體結合，使中樞神經系統興奮性提高，造成中樞神經系統反應。出現癲癇、語言障礙、幻覺等神經系統癥狀時應立即停藥，必要時給予地西泮等藥物治療。

79例ADR中有5例發生Q-T間期延長。莫西沙星所造成的較嚴重的心血管反應，可能是由于該藥物本身會導致快速延遲整流鉀通道，通過阻斷心肌細胞中的鉀，抑制延遲復極，會延長Q-T間期。建議在臨床使用時，對已知Q-T間期延長、無法糾正的低鉀血癥及在接受抗心律失常藥物治療的患者應該避免使用莫西沙星。而女性患者、老年患者對引發Q-T間期延長的藥物更加敏感，也應該慎用。

共有3例死亡病例，其中有2例與肝臟毒性有關。主要臨床表現為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。患者肝損害多出現在用藥一周后，部分本身患有肝臟疾病的患者，肝損害會出現在首次用藥后1 ～ 2 d。國外上市藥品不良反應監測中，莫西沙星有暴發性肝炎并引起肝衰竭的報道[5]。莫西沙星導致的肝功能損害是以肝細胞型以及肝細胞-膽汁淤積混合型為主要臨床表現[11]。2010年加拿大更新了莫西沙星的說明書，增加了該藥品會導致罕見的嚴重肝損傷風險這一重要安全信息。建議醫生在使用莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史，有嚴重肝功能損傷和轉氨酶升高大于5倍正常值上限的患者應禁用。在使用中，當患者出現腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發黃、嚴重瘙癢、深色尿、淺色糞便等癥狀時，應當立即停藥并與醫護人員聯系。

共有3例出現低血糖，臨床表現為惡心、嘔吐、心悸、面色蒼白、一過性暈厥等。血糖波動發生率一般在0.1% ～ 0.01%[12]。喹諾酮類藥物容易造成低血糖，加替沙星引起的血糖異常已經引起警惕，而且禁用于糖尿病患者。同類的其他藥品也均有引起血糖異常的報道，其發病機理可能與血糖過度利用有關，因此在使用莫西沙星等喹諾酮類藥品時應該特別關注患者的血糖變化，防止低血糖的發生。