小劑量強的松治療慢性重型乙型肝炎效果觀察*

汪秀梅，周 言，李 焱，張致膗，孫長宇

鄭州大學第一附屬醫院感染科鄭州 450052

#通訊作者，男，1969年10月生，博士，主任醫師，研究方向:病毒性肝炎的發病機制及治療，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

小劑量強的松治療慢性重型乙型肝炎效果觀察*

汪秀梅，周 言，李 焱，張致膗，孫長宇#

鄭州大學第一附屬醫院感染科鄭州 450052

#通訊作者，男，1969年10月生，博士，主任醫師，研究方向:病毒性肝炎的發病機制及治療，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

慢性重型乙型肝炎;肝功能衰竭;強的松

目的:觀察小劑量強的松在慢性重型乙型肝炎中的應用效果。方法:將40例慢性重型乙型肝炎患者分為治療組(20例)和對照組(20例)，2組均給予常規保肝、抗病毒及對癥支持治療。在此基礎上治療組給予強的松，對照組給予安慰劑，初始劑量20 mg/d，后每2周減量5 mg，直至停藥。觀察治療前及治療后第2、4、6、8周血清總膽紅素、谷丙轉氨酶、凝血酶原活動度、乙肝病毒載量及患者不適癥狀緩解時間。結果:與對照組相比，治療組總膽紅素(F組間=52.743，F時間=1 110.318，P＜0.001)、谷丙轉氨酶(F組間=26.898，F時間=927.736，P＜0.001)下降，治療組的不適癥狀消失時間縮短，轉氨酶復常率提高(χ2=15.000，P＜0.001)，但8周后2組間HBV-DNA及凝血酶原活動度變化差異無統計學意義(P＞0.05)。結論:小劑量強的松的應用可改善慢性重型乙型肝炎患者的早期不適癥狀，促進黃疸的消退，加速轉氨酶的復常，安全性較好，花費少，但不能明顯改善患者的凝血功能。

慢性重型乙型肝炎病死率高，無特異性治療方法，隨著抗病毒藥物在臨床中的廣泛應用，其病死率有所下降，但仍然存在很多難以解決的問題。近年來鄭州大學第一附屬醫院感染科在常規抗病毒、保肝、

*國際交流與合作基金資助項目 IHECC-005防治感染、輸注血漿、蛋白及其他對癥支持治療的基礎上加用強的松治療慢性重型乙型肝炎［1］，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2009年5月至2011年5月在鄭州大學第一附屬醫院感染科住院治療的慢性重型乙型肝炎患者40例，其中男24例，女16例，年齡24～58歲，均符合《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準。患者均HBsAg陽性＞6個月，伴有乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐等不適癥狀，經維生素K1治療1周后仍存在20%≤凝血酶原活動度(PTA)＜40%，血清總膽紅素高于正常值上限10倍以上。影像學檢查排除阻塞性黃疸(結石、腫瘤等)。患者均無肝性腦病、消化道出血、大量腹水、肝腎綜合征、自發性細菌性腹膜炎及合并細菌和真菌感染等并發癥，無其他類型病毒性肝炎的重疊感染及自身免疫性肝炎等，無損肝藥物應用史，并除外其他激素應用禁忌證。在簽署知情同意書后將納入患者用隨機數字表法分為治療組(20例)和對照組(20例)。

1.2 治療方法 治療組患者除常規保肝(復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿及還原性谷胱甘肽等)、抗病毒(恩替卡韋片，0.5 mg/d，空腹時服用)及必要的對癥支持治療外，在治療起點(入院治療7 d后患者總膽紅素下降＜10%或不降反升被納入該研究，入院時29位患者病程在1周內，11位患者病程1～2周)給予強的松片20 mg(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字:H33021207)，每日清晨頓服，后每2周減藥5 mg，8周后停藥。對照組患者在常規保肝、抗病毒的基礎上給予安慰劑，用法同治療組。2組患者均給予預防上消化道出血、感染、電解質紊亂及監測血糖水平等處理，以避免出現相關并發癥。2組患者均未給予腺苷蛋氨酸及苯巴比妥等有明顯退黃作用的藥物。

1.3 觀察項目及方法 ①癥狀和體征:記錄皮膚及鞏膜顏色、乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐、肝區疼痛等不適癥狀的變化。②評價指標:血清總膽紅素、谷丙轉氨酶、PTA、HBV-DNA。③在治療過程中觀察患者是否有出血傾向、肝性腦病、腹水、感染等并發癥及不良反應。治療后每周檢測肝腎功能、電解質、血常規和PTA，每4周檢測HBV-DNA(實時熒光定量PCR法)。采用羅氏(COBAS 800)生化分析儀檢測肝功能相關指標。采用上海艾測電子科技有限公司生產的全自動凝血分析儀(A3722425)檢測PTA。

1.4 療效判斷 顯效:療程結束后，肝功能正常或接近正常，不適癥狀基本消失，HBV DNA無升高;有效:療程結束后，總膽紅素下降＞50%，肝功能及臨床癥狀、體征等均有好轉，HBV DNA無升高;無效:療程結束后，總膽紅素下降＜50%或不降反升，肝功能及癥狀體征無明顯好轉或死亡。以(顯效+有效)/總例數×100%來計算總有效率。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0進行分析，提前退出觀察的患者按最后一次化驗結果參與統計分析。應用重復測量數據的方差分析比較2組患者各時間點總膽紅素、谷丙轉氨酶的變化，應用兩獨立樣本的t檢驗比較2組治療前與治療8周后PTA的變化程度及不適癥狀消失時間的差異，應用秩和檢驗比較2組治療前與治療8周后HBV-DNA變化程度的差異，應用χ2檢驗比較2組的療效，檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 2組患者治療期間血清總膽紅素、谷丙轉氨酶比較 見表1、2。

表1 2組患者治療不同時間血清總膽紅素水平比較 μmol·L－1

表22 組患者治療不同時間血清谷丙轉氨酶水平比較 U·L－1

2.2 2組患者治療前與治療8周后HBV-DNA、PTA差值比較 見表3。

2.3 2組患者不適癥狀消失時間比較 見表4。

2.4 療效比較 8周后治療組和對照組的總有效率分別為95%(19/20)和85%(17/20)，差異無統計學意義(χ2=0.278，P=0.598)。轉氨酶復常率分別為70%(14/20)和15%(2/20)，差異有統計學意義(χ2=15.000，P＜0.001)。

表3 2組患者治前與治療8周后HBV-DNA、PTA差值比較

表4 2組患者不適癥狀消失時間及總消失率比較

2.5 不良反應 治療組1例患者因發生“大皰-表皮松解型藥疹”病重出院，2例患者出現胃部不適，加大質子泵抑制劑用量后緩解;對照組1例患者因病危出院。余均未出現上消化道出血、重癥細菌感染及真菌感染、高血糖及嚴重低鉀血癥等明顯不良反應。

3 討論

慢性重型乙型肝炎為慢性肝病中最嚴重的一類，病情兇險，發病機制十分復雜［2］。張南等［3］認為血清總膽紅素的高低間接反映肝細胞損傷的嚴重程度，是影響預后的獨立因素。因此，抗炎治療，阻斷肝細胞進一步變性、壞死及降低血清膽紅素水平是治療慢性重型乙型肝炎的關鍵。一直以來肝病專家都在尋求既能控制肝細胞炎癥損傷又能促進黃疸消退的治療方法，許多降黃藥物相繼應用于臨床［4-5］，在一定程度上可促進黃疸的消退，但阻斷肝細胞炎性損傷作用較弱且價格昂貴，有些新技術尚不成熟，易導致較多并發癥，因此作者探討了激素在慢性乙型肝炎中的應用。

腎上腺皮質激素有導致重癥感染、上消化道出血、誘發電解質異常及糖、脂、蛋白質代謝紊亂等不良反應，其中最為嚴重的是免疫抑制，可加速病毒復制、加重肝細胞損傷，使其在重型病毒性肝炎中的應用受到極大限制。近年來核苷類似物在臨床中的廣泛應用，有效地抑制了乙型肝炎病毒的復制［6］，克服了由于病毒復制導致病情加重，所以腎上腺皮質激素在慢性重型乙型肝炎中的抗炎作用再度引起許多專家的關注。腎上腺皮質激素可減輕肝細胞炎癥反應、降低免疫損傷、保護肝細胞溶酶體和線粒體［7］、疏通膽道、加速膽汁排泄。與地塞米松相比，強的松為中效腎上腺皮質激素，半衰期為12～36 h，水鈉潴留及排鉀作用均較小，抗炎及抗過敏作用較強，不良反應較少，在慢性重型乙型肝炎的治療中有潛在地推廣價值。該研究結果提示:腎上腺皮質激素可促進黃疸的消退，加速轉氨酶的復常;縮短乏力、納差、腹脹的消退時間，安全性好，價格低，但對HBV-DNA、PTA及治療總有效率的改善無明顯影響，與文獻［8］報道相近。推測小劑量強的松雖然不能逆轉已經存在的肝細胞壞死，不能加快肝細胞的生長和凝血因子的產生，但它的抗炎作用抑制了炎癥細胞的破壞作用，為肝實質細胞及肝竇內皮細胞的修復重建打下了堅實的基礎。

總之，腎上腺皮質激素在慢性重型乙型肝炎中的應用尚無統一定論，對強的松的用量、療程，病理過程中的藥代動力學特點及對疾病預后的影響尚未認識全面，所以，要得到廣大學者的一致認可尚需要長期、大樣本的臨床研究。

［1］Fujiwara K，Yasui S，Okitsu K，et al.The requirement for a sufficient period of corticosteroid treatment in combination with nucleoside analogue for severe acute exacerbation of chronic hepatitis B［J］.J Gastroenterol，2010，45(12): 1255

［2］李華，黎一鳴，戴維.梗阻性黃疸術后肝內膽汁淤積發生機制的實驗研究［J］.西安交通大學學報:醫學版，2011，32(3):335

［3］張南，王宇明，鄧國宏，等.慢性重型肝炎患者的預后因素分析及預后模型的建立［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(10):730

［4］Kumar A，Tripathi A，Jain S.Extracorporeal bioartificial liver for treating acute liver diseases［J］.J Extra Corpor Technol，2011，43(4):195

［5］董明清，鄭斌.AR-350陰離子樹脂血漿吸附柱治療重度黃疸的臨床應用:附3例報告［J］.吉林大學學報:醫學版，2010，31(1):19

［6］Pawlowska M，Halota W.Acute liver failure caused by concurrent autoimmune hepatitis and hepatitis B in a 16-year old girl［J］.World J Hepatol，2010，2(10):392

［7］Wree A，Dechêne A，Herzer K，et al.Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury［J］.Digestion，2011，84(1):54

［8］龔詩.小劑量糖皮質激素治療早期重癥肝炎的療效觀察［J］.中國熱帶醫學，2011，11(3):377

Clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B

WANG Xiumei，ZHOU Yan，LI Yan，ZHANG Zhihao，SUN ChangyuDepartment of Infectious Diseases，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052

chronic severe hepatitis B;hepatargia;prednisone

Aim:To study the clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B.Methods:The enrolled patients accepting low-dose prednisone treatment were allocated into two groups.Patients in the control group

protecting liver，antiviral therapy，and other symptomatic supportive treatment as well as the placebos.Patients in the treatment group received prednisone 20 mg on the basis of control group，then reduce the dose by 5 mg every two weeks，until be stopped.The changes of clinical symptoms of the 2 groups were observed.Before and at the second，fourth，sixth，and eighth week after the therapy，the aminotransferase(ALT)，the serum total bilirubin(TBil)，and the prothrombin activities(PTA)were recorded.Results:After the treatment，compared with the control group，TBil(Fgroup= 52.743，Ftime=1 110.318，P＜0.001)and ALT(Fgroup=26.898，Ftime=927.736，P＜0.001)descended significantly，the clinical symptoms improved，and the normalization rate of ALT increased in the treatment group(χ2=15.000，P＜0.001).But it was not helpful to change the HBV-DNA and PTA level(P＞0.05).Conclusion:Low-dose prednisone is safe and economical，and has a remarkable effect on improving the clinical symptoms of the chronic severe hepatitis B patients with early symptoms，decreasing the level of serum TBil and recovery of ALT，but could not significantly improve patients’blood clotting.

R512.6

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.024

(2011-11-01收稿 責任編輯趙秋民)