胰島素——醫(yī)學(xué)史上永恒的奇跡

北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 高妍

胰島素的誕生

早在18世紀(jì)，美國(guó)醫(yī)生艾倫的饑餓療法是當(dāng)時(shí)唯一能延長(zhǎng)糖尿病患者生命的方法。但由于這種療法極端限制患者飲食、限制熱卡的攝入，不僅嚴(yán)格限制碳水化合物，還嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)和脂肪等攝入。患者通常只能吃一些麩皮面包、用水煮過(guò)幾次的青菜，這使得患者極端消瘦。因此很多患者在接受他的療法后即使不病死也會(huì)被餓死。而且即使有效，也只能使患者的存活期從半年延長(zhǎng)到兩年。

直到一戰(zhàn)后，加拿大醫(yī)生Banting在倫敦開(kāi)設(shè)了診所，同時(shí)還在倫敦附近的多倫多西部大學(xué)醫(yī)學(xué)系工作。他于1921年與Best合作正式開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，把結(jié)扎胰管狗的胰腺取出，將萃取出的液體提取物直接注射到摘除了胰腺并有糖尿病癥狀的狗體內(nèi)，證實(shí)了這種提取物具有降糖的效果。隨后，在經(jīng)歷過(guò)無(wú)數(shù)次努力之后，用于人類治療的“胰島素”終于誕生，美國(guó)男孩泰德接受治療后糖尿病癥狀得到緩解，糖尿病不再是“不治之癥”。胰島素作為當(dāng)時(shí)糖尿病治療的里程碑式的發(fā)現(xiàn)轟動(dòng)了全世界。

胰島素的發(fā)展與應(yīng)用

自從1921年Banting和Best發(fā)現(xiàn)了胰島素后，胰島素的研究迅速發(fā)展。1936年長(zhǎng)效胰島素魚(yú)精蛋白鋅胰島素（PZI）研制成功，1946年NPH胰島素投入生產(chǎn)逐漸替代了PZI，并應(yīng)用至今。1955年Sanger確定了胰島素的氨基酸順序，1959年Yalow和Berson發(fā)展了胰島素的放射免疫測(cè)定，1979年Bell克隆了胰島素基因，基因重組人胰島素成為可能。1982年以后世界上第一支人工基因合成的大腸桿菌重組人胰島素（優(yōu)泌林）推出，酵母菌重組的人胰島素隨后相繼上市，廣泛用于糖尿病治療。1993年有關(guān)1型糖尿病患者的DCCT研究結(jié)果公布，1997年2型糖尿病患者的UKPDS研究結(jié)果公布，更加促使人們認(rèn)識(shí)到糖尿病患者血糖控制在減少糖尿病并發(fā)癥中的重要性。幾十年來(lái)人們對(duì)胰島素的應(yīng)用也積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)和豐富的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果。

在相當(dāng)一段時(shí)間里，人胰島素為糖尿病患者帶來(lái)極大好處，大大改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命。然而還遠(yuǎn)不能滿足醫(yī)生和患者的需求。如短效胰島素必須提前到進(jìn)餐前半小時(shí)注射，其在血中藥物濃度峰值還落后于生理進(jìn)餐后體內(nèi)胰島素早期分泌的時(shí)間，不能很好控制進(jìn)餐后糖尿病患者血糖的明顯波動(dòng)，如作用時(shí)間較長(zhǎng)又易導(dǎo)致下餐前低血糖，而低血糖和體重增加是胰島素使用的最大障礙。另外NPH胰島素作用時(shí)間遠(yuǎn)不到24h，睡前注射不能控制次晨空腹血糖到理想水平，增加劑量又會(huì)導(dǎo)致午夜低血糖的發(fā)生，并且往往反而使次日早上血糖更高。1996年以后速效胰島素類似物——賴脯及門(mén)冬胰島素類似物的先后上市解決了這一難題。賴脯、門(mén)冬胰島素餐前即可注射，胰島素峰值基本模擬生理分泌，作用消失快，很少引起下次餐前低血糖，甚至餐后即刻注射也可達(dá)到人胰島素餐前半小時(shí)注射的效果。長(zhǎng)效類似物甘精胰島素和地特胰島素也分別于2000年和2004年上市。長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素可達(dá)到真正的24h平穩(wěn)長(zhǎng)效，可更好地控制基礎(chǔ)血糖，很少夜間低血糖，而且體重增加較少。

另外，人們還把短效和中長(zhǎng)效胰島素預(yù)混以減少注射次數(shù)方便患者，從而創(chuàng)造出了胰島素預(yù)混劑型。不同比例的組合適應(yīng)了不同人群的需要。類似物出現(xiàn)后，由于其更接近生理胰島素分泌模式，所以很快被應(yīng)用于預(yù)混胰島素的制作，從而誕生了預(yù)混胰島素類似物，其不僅可餐前即刻注射，更穩(wěn)定和有效控制餐后血糖波動(dòng)減少變異，減少下餐前低血糖，同時(shí)對(duì)基礎(chǔ)血糖也有很好的控制效果。

胰島素的個(gè)體化應(yīng)用

胰島素誕生到現(xiàn)在，已在全世界范圍被廣泛應(yīng)用。如何更好地發(fā)揮胰島素的優(yōu)勢(shì)，個(gè)體化治療日益受到關(guān)注。各國(guó)也因此制定了相應(yīng)的《指南》，促進(jìn)胰島素的應(yīng)用和規(guī)范治療。新版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》根據(jù)循證證據(jù)和生理胰島素分泌模式，以及中國(guó)糖尿病患者餐后血糖增高更為突出的特點(diǎn)。對(duì)胰島素使用的推薦意見(jiàn)是：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果HbA1c仍＞7.0％，就應(yīng)該應(yīng)用胰島素治療。胰島素治療方案應(yīng)該包括基礎(chǔ)和餐時(shí)兩部分胰島素的補(bǔ)充。并且，新《指南》正式推薦預(yù)混胰島素作為起始治療方案。即根據(jù)患者的具體情況，起始胰島素治療可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。《指南》還推薦強(qiáng)化治療可以采用多次皮下注射餐時(shí)-基礎(chǔ)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物等方案，預(yù)混胰島素類似物不僅可用于胰島素起始治療，也是胰島素強(qiáng)化治療的選擇之一。與新的《ADA/EASD立場(chǎng)聲明》強(qiáng)調(diào)以患者為中心一致。我國(guó)《指南》也強(qiáng)調(diào)：血糖控制目標(biāo)應(yīng)“因人而異”。對(duì)于需要胰島素治療的2型糖尿病患者，隨著其B細(xì)胞處于不同病程階段，其相應(yīng)需要的胰島素應(yīng)對(duì)策略也有所不同，有效安全控糖，需要個(gè)體化的胰島素治療方案。

如DURABLE試驗(yàn)[1]就針對(duì)預(yù)混胰島素（優(yōu)泌樂(lè)25）和基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素）兩種起始治療方案進(jìn)行了比較。該研究為多國(guó)、多中心、隨機(jī)、平行、開(kāi)放性研究，選取2091例口服降糖藥控制不佳（HbA1c＞7.0％）的2型糖尿病患者，隨機(jī)分兩組分別應(yīng)用優(yōu)泌樂(lè)25（10IU BID，早晚餐前注射）或甘精胰島素（10IU 早晚餐前或睡前1次注射）治療。主要觀察HbA1c水平，評(píng)價(jià)兩種方案的持久性。結(jié)果顯示，預(yù)混胰島素方案達(dá)標(biāo)率更高，所需胰島素劑量略多于基礎(chǔ)胰島素，預(yù)混治療方案持續(xù)達(dá)標(biāo)更長(zhǎng)久，夜間低血糖有減少趨勢(shì)。而甘精組由于為了預(yù)防日間高血糖癥而可能增加甘精胰島素劑量，進(jìn)而可能會(huì)提高夜間低血糖癥的發(fā)生率。

由于2型糖尿病相關(guān)的代謝進(jìn)行性惡化，B細(xì)胞功能不斷下降，在啟用胰島素治療后仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)強(qiáng)化胰島素治療是糖尿病治療血糖達(dá)標(biāo)的必要途徑。目前最接近生理狀況的強(qiáng)化胰島素治療是采用每日多次注射或采用胰島素泵（持續(xù)皮下胰島素注射）的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療，這些方法可以根據(jù)患者的血糖（BG）監(jiān)測(cè)、飲食和活動(dòng)情況，靈活掌握胰島素劑量和注射時(shí)間。但執(zhí)行和堅(jiān)持這些方案需要患者和醫(yī)務(wù)人員有很強(qiáng)的動(dòng)力和額外的費(fèi)用，還要有綜合的患者宣教，讓患者能得到培訓(xùn)和隨訪。因此，對(duì)于不需要、不愿意使用或未準(zhǔn)備好接受強(qiáng)化胰島素治療方案的患者，實(shí)際上可以采用較簡(jiǎn)單的胰島素治療方案來(lái)替代。PARADIGM研究[2]證實(shí)了這一點(diǎn)。

PARADIGM研究是多中心隨機(jī)開(kāi)放4期臨床試驗(yàn)，其目的在于驗(yàn)證，口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者，采用25％賴脯胰島素和75％賴脯胰島素魚(yú)精蛋白混懸液即優(yōu)泌樂(lè)75/25（LM75/25）方案，是否劣于基礎(chǔ)甘精胰島素+餐時(shí)優(yōu)泌樂(lè)胰島素強(qiáng)化治療方案。符合入選條件的患者隨機(jī)分為L(zhǎng)M75/25方案：每日1次注射LM75/25起始，血糖控制不佳時(shí)增加LM75/25注射次數(shù)（2/d，3/d）；或采用第二種方案：起始每日1次注射甘精胰島素，血糖控制不佳時(shí)在此基礎(chǔ)上加用賴脯胰島素（1/d，2/d，3/d），進(jìn)行48周的治療。

通過(guò)比較基線到48周時(shí)HbA1c的變化來(lái)評(píng)估血糖的控制情況。結(jié)果顯示，LM75/25治療不劣于甘精胰島素治療（95％CI上限＜0.4），兩組HbA1c的平均差值在-0.04％（95％CI -0.25，0.17）。

結(jié)論：口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，啟動(dòng)并強(qiáng)化LM75/25（每日1、2、3次）治療不劣于甘精胰島素加賴脯胰島素的血糖控制效果。預(yù)混胰島素方案與基礎(chǔ)-餐時(shí)治療相比，預(yù)混胰島素使用的給藥系統(tǒng)方便，并可減少注射次數(shù)。

不同預(yù)混比例的預(yù)混胰島素類似物適合不同人群的個(gè)體需要。如優(yōu)泌樂(lè)50和門(mén)冬胰島素50明顯接近人體生理基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌比例，適合餐后血糖升高的患者[3]。

總 結(jié)

綜上所述，個(gè)體化目標(biāo)需要個(gè)體化的胰島素方案。對(duì)于需要胰島素治療的2型糖尿病患者，根據(jù)其B細(xì)胞所處的不同病程階段，其相應(yīng)需要的胰島素應(yīng)對(duì)策略也有所不同，需參考血糖控制臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)、成本與效益、可行性及患者意愿等而制定。

個(gè)體化治療程序一般從飲食運(yùn)動(dòng)健康合理化開(kāi)始，到口服降糖藥單用或聯(lián)用進(jìn)而起始胰島素治療。《中國(guó)2型糖尿病防治指南》認(rèn)為無(wú)論起始或強(qiáng)化胰島素治療，基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素都是較好的選擇。基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素分別給藥的方案靈活，但與基礎(chǔ)-餐時(shí)治療相比，預(yù)混胰島素使用的給藥系統(tǒng)方便，并可減少注射次數(shù)。采用不同比例預(yù)混胰島素類似物從每晚1次注射開(kāi)始，血糖不能滿意控制時(shí)可改為每日2次，部分患者可能進(jìn)一步需3次注射或基礎(chǔ)-餐時(shí)（BBT）以至于胰島素泵的QD→BID→TID三步胰島素治療方案。

胰島素的研制開(kāi)發(fā)不斷進(jìn)行，作用時(shí)間更長(zhǎng)而穩(wěn)定的長(zhǎng)效胰島素類似物以及更符合人體生理分泌模式的預(yù)混胰島素不斷問(wèn)世，不僅在降糖療效和安全性等方面更加理想，同時(shí)也為2型糖尿病的個(gè)體化治療帶來(lái)了更多更好的選擇。

[1] Buse JB, Wolffenbuttel BHR, Herman WH, et al.DURAbility of Basal Versus Lispro Mix 75/25 Insulin Efficacy（DURABLE）Trial 24-Week Results[J].Diabetes Care, 2009, 32（6）：1007-1013.

[2] Wolffenbuttel BHR, Klaff LJ, Bhushan R, et al.Initiating Insulin Therapy in Elderly Patients with Type 2 Diabetes：efficacy and safety of lispro mix 25 vs.basal insulin combined with oral glucoselLowering agents[J].Diabet Med, 2009, 26（11）：1147-1155.

[3] Rosenstock J, Ahmann AJ, Colon G, et al.Advancing Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Previously Treated With Glargine Plus Oral Agents：Prandial premixed （insulin lispro protamine suspension/lispro） versus basal/bolus （glargine/lispro） therapy[J].Diabetes care, 2008, 31：20-25.