從《指南》談DPP-4抑制劑的臨床地位

南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院、江蘇省中醫藥研究院 劉超 王昆

目前對于糖尿病的治療，在強調關注HbA1c控制達標的同時，應該避免低血糖、體重增加等不良反應的發生。在最新版的美國糖尿病學會（ADA）、國際糖尿病聯盟（IDF）、美國臨床內分泌醫師協會（AACE）等2型糖尿病《指南》及《中國2型糖尿病防治指南》均進一步突出降糖目標的個體化，并強調安全治療的重要意義。DPP-4抑制劑因其全面有效控制血糖、較低的低血糖和體重增加發生率等優勢，逐漸受到各方面的關注和重視。

DPP-4在2型糖尿病控制中的臨床地位

腸促胰素是一類由腸道分泌的可促進葡萄糖刺激的胰島素分泌作用的因子。1902年，Bayliss和Starling首先描述了從腸道黏液提取的可促進胰腺分泌的一種因子，并被命名為腸促胰素。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），具有獨特的血糖調節作用，這兩種多肽均與胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性[1]。對2型糖尿病發揮治療作用的主要是GLP-1，其受進餐刺激釋放入血，葡萄糖依賴性地調節胰島功能，增加飽腹感，減少胃排空。研究證實，高碳水化合物飲食比低碳水化合物飲食或高脂飲食更能增加GLP-1釋放。GLP-1通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島B細胞釋放胰島素，同時抑制胰島A細胞釋放胰高血糖素，對胰島素與胰高血糖素分泌之間的平衡具有重要的作用：它可以促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不適當升高，從而使血糖降低；當血糖降低時，其促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應逐漸減弱，從而避免低血糖的發生。此外，GLP-1還具有增加提高外周組織對葡萄糖的攝取，減少肝葡萄糖輸出的作用。

2型糖尿病患者體內腸促胰素活性水平明顯下降。研究表明[2]，糖尿病患者腸促胰素活性減弱是導致其高血糖發生的重要因素。健康人體內的腸促胰島激素GIP由近端腸道的K細胞分泌，其生物活性半衰期大約7min；GLP-1主要由回腸和結腸的L細胞分泌，在人體內的基礎濃度大約為5～10pmol/L，餐后濃度可升高2～3倍，半衰期僅2min。而腸促胰島激素主要通過二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速滅活。

基于糖尿病患者腸促胰素活性降低，目前有兩類藥物，第一類是模擬GLP-1作用的藥物即GLP-1類似物，后者不被DPP-4降解；第二類為DPP-4抑制劑，即延長內源性GLP-1活性的藥物。DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用[3]。

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑的降糖機制具有葡萄糖依賴性，能減少低血糖發生，減輕血糖波動，以及幫助糖尿病患者實現HbA1c的控制達標；DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯合治療的療效并不低于二甲雙胍與磺脲類藥物的聯合治療，并且可減少低血糖風險、避免體重增加。

大型循證醫學研究證明，糖尿病患者的HbA1c降至7％，其微血管并發癥的發生率明顯降低，但是HbA1c的進一步降低反而增加低血糖和死亡風險。中樞神經系統以葡萄糖作為唯一的能量來源，故短暫的低血糖即可產生神經癥狀，如反應遲鈍、嗜睡、行為怪異等。若低血糖未被及時糾正，則可能引起昏迷，導致永久性神經系統損傷，或者誘發心絞痛、心肌梗死或腦梗死等心血管事件。老年人由于交感神經系統的敏感性降低，更易發生無知覺的低血糖，若不及時救治，上述風險將大大增加。在各種糖尿病治療藥物中，以腸促胰素為基礎的新型口服降糖藥對低血糖的預防具有明顯優勢[4]。

DPP-4在糖尿病指南中的臨床地位

鑒于低血糖的嚴重危害，在各項大型循證研究的基礎之上，ADA、IDF和AACE等2型糖尿病指南及《中國2型糖尿病防治指南》均進一步突出降糖目標的個體化，并強調安全治療的重要意義。

1.DPP-4在《中國2型糖尿病防治指南》中的臨床應用

在最新的ADA和《中國2型糖尿病防治指南》等權威文獻中，新增的腸促胰素類藥物——DPP-4抑制劑和GLP-1類似物成為亮點。鑒于肥胖發病率的攀升，新《指南》推薦二甲雙胍為生活方式干預基礎上2型糖尿病治療的一線用藥，并推薦DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯合使用[5]。

2007版《中國2型糖尿病防治指南》曾建議2型糖尿病患者的血糖控制目標為HbA1c＜6.5％，空腹血糖＜6.1mmol/L，非空腹血糖＜8.0mmol/L。而新版《指南》中，血糖的控制目標被放寬：HbA1c＜7％，空腹血糖＜7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。而且，對危重患者這一特殊人群的血糖控制建議為7.8～10.0mmol/L。控制目標的轉變提示低血糖及個體化治療的重要性越來越受到臨床醫生的關注。中國2型糖尿病人群總體達標率比較低，而治療中低血糖的發生是導致患者治療依從性降低和血糖控制不達標的重要原因之一。盡管HbA1c降得更低是否帶來更多獲益目前還缺少證據，但普遍的觀點認為，在能夠避免低血糖的情況下使HbA1c控制越接近正常值越好。

新版《指南》指出，DPP-4抑制劑可使HbA1c有效降低1.0％，且無低血糖風險。這對DPP-4抑制劑的有效性及安全性給予了充分肯定。對于糖尿病的治療，目前強調在關注HbA1c控制達標的同時，應該避免低血糖發生。DPP-4抑制劑除了能全面有效控制血糖外，還可減少低血糖的發生。此外，DPP-4抑制劑對肝腎功能不全患者的影響不存在像二甲雙胍或磺脲類藥物那樣的禁忌情況，沒有引發心力衰竭、骨折的風險，也不會像使用胰島素或磺脲類藥物那樣有增加體重的擔憂。因此，DPP-4抑制劑的獲益風險比是相對較高的。

2.國外糖尿病防治指南對DPP-4使用的解釋

2012版《ADA 2型糖尿病指南》指出，糖尿病一經診斷，起始生活方式干預和二甲雙胍治療，除非有二甲雙胍的禁忌證；在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖及HbA1c水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物；如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3～6個月內不能達到或維持HbA1c目標，加第二種口服藥物、GLP-1受體激動劑或胰島素[6]。

AACE亦推薦把DPP-4抑制劑作為HbA1c水平在6.5％～7.5％的2型糖尿病患者單藥治療的主要選擇，對于HbA1c水平在7.5％～9.0％的患者，可以在二甲雙胍的基礎上選擇加用DPP-4抑制劑。

IDF是全球糖尿病領域最有影響力的學術組織之一，為在全球范圍內推進糖尿病管理，提高糖尿病防治水平做了大量努力。《IDF餐后血糖管理指南》的發布將進一步提高醫生和大眾對餐后血糖管理的認識，幫助廣大臨床工作者利用本地區現有的治療方法和資源，制定有效地控制餐后血糖的策略，從而提高血糖達標率，改善患者生存狀況。中國餐后高血糖患者的比例高于西方國家，這可能也與國內的飲食結構以碳水化合物為主有關。因此，《IDF餐后血糖管理指南》對中國的餐后血糖管理具有重要指導意義。IDF在新版《指南》中更新了2007年的指標，考慮到避免糖尿病患者發生低血糖的風險，IDF將餐后血糖目標定為9.0mmol/L，而不是2007年提出的7.8mmol/L。同時指出：DPP-4抑制劑如西格列汀等是通過抑制降解GLP-1的DPP-4酶而起作用，從而刺激葡萄糖依賴的胰島素的分泌、抑制胰高糖素的釋放、延緩胃排空以及增加飽腹感，同時避免低血糖的產生[7]。

小 結

綜上所述，DPP-4抑制劑反映了當前2型糖尿病治療的新方向，即從單純控制HbA1c向改善B細胞功能、穩定控制血糖和避免低血糖的目標邁進。目前，任何一種單藥治療都無法遏制B細胞功能隨病情進展的衰竭。針對臨床不同的個體需求，選擇最合理的藥物聯合和治療時機尤為關鍵。基于全面延緩或阻止2型糖尿病加重的治療理念，以腸促胰素為基礎的全新機制的藥物成為選擇之一。而DPP-4抑制劑與二甲雙胍早期聯合治療機制互補，成為2型糖尿病治療的重要選擇。

[1] Gerich J.DPP-4 inhibitors：what may be the clinical differentiators?[J].Diabetes Res Clin Pract, 2010, 90（2）：131-140.

[2] Thornberry NA, Gallwitz B.Mechanism of action of inhibitors of dipeptidyl-peptidase-4（DPP-4）[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23（4）：479-486.

[3] Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM.Clinical application of incretin-based therapy：therapeutic potential,patient selection and clinical use[J].Eur J Intern Med, 2009, 20（Suppl 2）：S329-339.

[4] Arm olds S, Dellweg S, Clair J, et al.Further inprovement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and meformin：a proofof-concept study[J].Diabetes Care, 2010, 33（7）：1509-l515.

[5] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2010版）[J].中國糖尿病雜志, 2012, 20：s1-s37.

[6] ADA-EASD diabetes guidance：individualised treatment of hyperglycaemia Caroline Day[J].The British Journal of Diabetes ＆Vascular Disease, 2012, 12：146-151.

[7] Executive Summary：Standards of Medical Care in Diabetes-2012[J].Diabetes care, 2012, 35：s4-s10.