從臨床優勢看DPP-4抑制劑替代磺脲類藥物的可能性

磺脲類藥物應用于臨床治療糖尿病已有五十多年的歷史，其降糖效果肯定，價格低廉，在2型糖尿病的治療中占有重要地位。但其存在低血糖風險大、增加體重、易繼發性失效等缺點，限制了它在臨床的應用。近幾年來新上市的降糖藥物DPP-4抑制劑則表現出降糖效果良好、低血糖風險小、不增加體重、效果持久等優勢。越來越多的國內外指南將DPP-4抑制劑推薦為糖尿病治療的二線用藥，體現出替代磺脲類藥物的趨勢。

DPP-4抑制劑可降低血糖，從而用于糖尿病的治療。現已上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀及沙格列汀等[1,2]。口服后可以迅速并幾乎完全被吸收，30～60min內即可抑制血漿中90％以上的DPP-4活性。服藥后12h，體內DPP-4的活性仍被明顯抑制。DPP-4抑制劑代謝產物主要通過肝腎兩種途徑清除。

DPP-4抑制劑的作用

1.基礎研究

磺脲類藥物的主要作用機制是通過結合磺脲類藥物受體而激活B細胞，促使細胞膜上的ATP敏感性鉀通道關閉，促進胰島素分泌，從而降低血糖。但多項基礎研究顯示，鉀通道關閉后鈣內流的超負荷和胰島B細胞活化后產生大量自由基損傷可誘導胰島B細胞的凋亡增加。而針對DPP-4抑制劑的基礎研究顯示，其可使糖尿病小鼠空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數顯著下降[3,4]，并增加肥胖糖尿病大鼠的胰島素分泌，改善OGTT作用，對正常SD大鼠空腹血糖和胰島素卻無影響[5]。同時還發現DPP-4抑制劑可使糖尿病動物胰島A細胞數量減少，B細胞面積和數量增加，B細胞數量和A細胞數量比例趨于正常，血液中胰高血糖素濃度下降，胰島素濃度明顯上升[3,6,7]。還可以明顯降低血漿天冬氨酸轉氨酶、尿素氮和肌酐濃度以及腎臟中脂質過氧化作用、黃嘌呤氧化酶活性，明顯增加其他抗氧化酶活性，減少受損細胞DNA片斷化和凋亡[8]。另有研究發現DPP-4抑制劑還可以阻止糖尿病動物外周神經退化[9]。

2.臨床應用

磺脲類藥物降糖效果可靠，在2型糖尿病治療中占有重要地位。臨床研究表明，DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者具有與磺脲類相當的降糖效果，且無論是單獨用藥還是聯合用藥都很少產生耐藥性，不良反應很少，是一種良好的臨床治療糖尿病藥物。

2.1 單藥治療 一項納入530例亞洲2型糖尿病患者的西格列汀單藥安慰劑對照研究顯示，西格列汀治療18周可使患者HbA1c水平顯著降低1.0％。與安慰劑相比，血糖達標率更顯著，且HbA1c基線水平越高，降糖效果越顯著[10]。另一項納入260例≥65歲2型糖尿病患者的研究表明，西格列汀可較安慰劑顯著降低患者HbA1c水平，最高降幅達1.6％。

一項比較維格列汀單藥治療與格列齊特療效的研究顯示，對于HbA1c＜7％達標率，維格列汀（50mg bid）單藥治療與格列齊特治療無差異。維格列汀組無低血糖事件報告，該組患者體重增加顯著小于格列齊特組。

2.2 聯合治療 近些年進行的DPP-4抑制劑分別和二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、磺脲類藥物、胰島素聯合用藥實驗中，結果均顯示出較上述藥物單用組更好的血糖控制效果，以及低血糖發生幾率降低[11-14]。

2009～2011年全國糖尿病血糖控制狀況調查顯示，西格列汀聯合二甲雙胍提高HbA1c達標率約2倍，優于磺脲類聯合二甲雙胍。一項為期2年的研究顯示，在二甲雙胍基礎上使用西格列汀治療，其B細胞功能和胰島素抵抗改善顯著優于磺脲類藥物治療組，因此獲得優于磺脲類藥物的持久降糖。研究還證實，相對于二甲雙胍基礎上聯用磺脲類，其聯用DPP-4抑制劑的血糖波動小。二甲雙胍基礎上加用維格列汀或格列美脲治療52周臨床研究結果顯示，維格列汀療效與格列美脲相當，且在基線HbA1c＞8％的亞組患者中，HbA1c自基線的平均變化在維格列汀組為-0.9％，格列美脲組為-1.0％。格列美脲組的低血糖事件比維格列汀組多10倍以上。格列美脲導致體重增加，平均約1.6kg，維格列汀組無體重增加。

DPP-4抑制劑藥物安全性

1.低血糖風險

低血糖事件對人體的危害不亞于高血糖，嚴重低血糖可誘發腦血管意外和心肌梗死，特別是發生在夜間的老年糖尿病患者。磺脲類藥物作用于B細胞，非葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，在低血糖水平仍能促進胰島素分泌，降低B細胞對葡萄糖的敏感性，發生嚴重低血糖事件的風險較大，限制了它的應用，尤其是老年2型糖尿病患者。而DPP-4抑制劑的降糖作用具有血糖濃度依賴性，在血糖升高時降低血糖，血糖正常時則不降低血糖。臨床研究顯示，DPP-4抑制劑單藥應用時幾乎無低血糖風險，與其他降糖藥物聯用也只有輕度低血糖反應，發生率約5％[15]。

2.體重變化

超重和肥胖是誘發2型糖尿病發生、發展的重要危險因素。研究發現長期應用磺脲類藥物均可以導致體重增加。而DPP-4抑制劑無論短期或長期應用，對糖尿病患者的體重影響始終是中性的，既不增加體重，也不顯著減輕體重[15]。這是因為DPP-4抑制劑增加內源性GLP-1水平，通過與中樞及胃部GLP-1受體結合，抑制食物中樞，降低食欲，延遲胃排空，增加飽腹感，使進食量減少，熱量攝入少而不增加體重。

3.心血管風險

2型糖尿病患者發生心腦血管疾病的危險性比健康人高2～4倍。DPP-4抑制劑可增強多巴胺的心肌應力，改善心肌收縮功能，增加左室射血分數，增加缺血心肌的血流速度，改善缺血心肌功能[16]。另外還可顯著增加循環血液內皮祖細胞，對維護血管內皮結構完整和功能有一定潛能，可減緩糖尿病心血管并發癥的發生[17]。而多項研究顯示，DPP-4抑制劑無論單用還是聯合應用，均無心血管不良事件發生。

4.不良反應

目前臨床上針對DPP-4抑制劑所做的大量研究中只發現有些患者出現輕微的不良反應，常見的有惡心、腹瀉、腹痛、咳嗽、疲勞等，尚未發現任何嚴重的不良反應[18]。一項對應用西格列汀治療的2型糖尿病患者隨訪1年的研究結果顯示，急性胰腺炎發生率極低，與安慰劑及二甲雙胍無明顯差異[19]，但尚需做長期深入的臨床觀察，以便進一步確認其安全性。

小 結

綜上所述，DPP-4抑制劑通過其獨特的降糖機制顯著降低血糖，療效與磺脲類相當，并在低血糖風險低、不增加體重以及能改善胰島細胞功能方面優于磺脲類藥物，在臨床上顯示出極好的應用前景，為2型糖尿病患者帶來新的希望。但DPP-4抑制劑上市時間不長，許多方面還需做更進一步的深入研究，因此替代磺脲類藥物還有較長的路要走。

[1] Abd A, Tahrani Milan K, Piya Anthony H, et al.Saxagliptin：a new DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].J Adv Ther, 2009, 26：249-262.

[2] Argyrakopoulou G, Doupis J.DPP-4 inhibitors：from Sitagliptin monotherapy to the new Alogliptin-Pioglitazone combination therapy[J].J Adv Ther, 2009, 26：272-280.

[3] Mu James, Woods J, Zhou YP, et al.Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic β cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes[J].J Diabetes, 2006, 55：1695-1704.

[4] Akiko MY, Atsuo T, Ryosuke N, et al.Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-Ⅳ with ASP8497 improved the HbA1clevel, glucose intolerance, and lipid parameter level in streptozotocinnicotinamideinduced diabetic mice[J].J Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2009, 379：191-199.

[5] Lee B, Shi LH ,Kassel DB, et al.Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy profiles of alogliptin,a novel inhibitor of dipeptidyl peptidase-4,in rats,dogs,and monkeys[J].J Eur J Pharmacol, 2008, 589：306-314.

[6] Flock C, Baggio LL, Longuet C, et al.Incretin receptors for glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are essential for the sustained metabolic actions of vildagliptin in mice[J].J Diabetes, 2007, 56：3006-3013.

[7] Cho JM, Jang HW, Cheon HJ, et al.A novel dipeptidyl peptidaseⅣinhibitor DA-1229 ameliorates streptozocin-induced diabetes by increasing β cell replication and neogenesis[J].J Diabetes Res Clin Practice, 2011, 91：72-79.

[8] Vaghasiya J, Sheth N, Bhalodia Y, et al.Sitagliptin protects renal ischemia reperfusion induced renal damage in diabetes[J].J Regul Pept, 2011,166：48-54.

[9] Jin HY, Liu WJ, Park JH, et al.Effect of dipeptidyl peptidase Ⅳinhibitor（Vildagliptin）on peripheral nerves in streptozocin-induced diabetic rats[J]. J Arch Med Res, 2010, 40：536-544.

[10] Mohan V, Yang W, Son HY, et al.Efficacy and safety of sitaglipin in the treatment of patients with type 2 diabetes in China, India, and Korea[J].J Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83：106-116.

[11] Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, et al.Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes[J].J Diabetologia, 2007, 50：1148-1155.

[12] Reasner C, Olansky L, Seck TL, et al.The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of Sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Obes Metab, 2011, 13：644-652.

[13] Rosenstock J, Kim SW, Baron MA, et al.Efficacy and tolerability of initial combination therapy with Valdagliptin and pioglitazone compared with component monotheray in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Obes Metab, 2007, 9：175-185.

[14] Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, et al.Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea[J].J Diabetes Obes Metab, 2008, 10：1047-1056.

[15] Ahren B.Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin-diabetes control and potential adverse events[J].J Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23（4）：487-498.

[16] Read PA, Khan FZ, Heck PM, et al.DPP-4inhibition by sitagliptin improves the myocardial response to dobutamine stress and mitigates stunning in a pilot study of patients with coronary artery disease[J].J Circ Cardiovasc Imaging, 2010, 3（2）：195-201.

[17] Fadini GP, Boscaro E, Akbueri M, et al.The oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes：possible role of stromal-derived factor-1 alpha[J].J Diabetes Care, 2010, 33（7）：1607-1609.

[18] James N Baraniuk, Mary J Jamieson.Rhinorrhea, cough and fatigue in patients taking Sitagliptin[J].J Allerg Asthma Clin Immund, 2010, 6：1-9.

[19] Dore D, Seeger JD, Arnold Chan K.Use of a claims-based active drug safety sureillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide[J].J Curr Med Res Opin, 2009, 25（4）：1019-1027.