DPP-4抑制劑的藥物經濟學評價

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 姜慧婷 楊婉花

糖尿病的治療費用極其高昂，其直接和間接費占整個國家衛生保健費用的2％～6％。因此，糖尿病患者安全、有效、經濟用藥極其重要，如何針對糖尿病的不同人群，選擇具有良好經濟學效益的治療藥物，是當前需要重視并解決的問題。

DPP-4抑制劑

近年來新開發的一系列新型降糖藥物，包括GLP-1類似物和DPP-4抑制劑，都希望能夠通過GLP-1通路來起到降血糖作用[1]，GLP-1及其受體與DPP-4成為2型糖尿病新的治療靶點。

DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥物，作用機制獨特、服用方便、安全耐受。一方面可增加B細胞對葡萄糖刺激的敏感性和早時相胰島素分泌，且不增加胰島素分泌總量，改善B細胞功能；另一方面，降低A細胞不適當升高的胰升糖素分泌，降低空腹（FPG）和餐后血糖（PPG）水平。已有的臨床試驗證明，在單藥或聯合二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素使用時，均能持續有效地降低糖化血紅蛋白水平、FPG和PPG。同時可以改善胰島功能的紊亂，不增加體重和低血糖風險，安全性和耐受性良好。

ADA認為DPP-4抑制劑與二代磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、GLP-1類似物一樣，可與二甲雙胍聯用治療單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，或者在不適用于二甲雙胍的人群（如腎損傷）中作為一線藥物，或者用于三藥聯合治療[2]。西格列汀（Sitagliptin）、維格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）是目前研究最為深入并已應用于臨床的DPP-4抑制劑，另外尚有多個同類藥物處于研發或剛剛批準上市[3]，但其成本-效果比值是否優于其他藥物需要進一步研究。

藥物經濟學評價

近十幾年來，醫藥工業迅速發展，藥物品種與日俱增，治療同一種疾病的藥物至少有幾十種，加之配伍及其他醫療方案的不斷創新，選擇合適的治療方案成為社會關注的焦點。各國醫療保險費用年增長率明顯高于國家財政增長率，衛生保健中的經濟問題，特別是有關藥物治療的費用問題成為社會焦點。利用藥物經濟學選擇合適的治療方案，有助于合理分配、使用有限的衛生經費，提高其費用-成本價值。

長期以來，藥品的研制開發及利用首要考慮的是安全性和有效性。隨著人類社會衛生保健需求日益增加，藥物治療費用的迅速增長已經成為妨礙各國衛生事業發展的沉重負擔。因此，藥物的選用原則，除高效和安全外，藥物治療的費用問題（經濟因素）作為指導臨床治療決策和合理用藥的一個方面，近年備受關注。藥物經濟學（PE）是以衛生經濟學為基礎而發展建立的一門新型邊緣學科。它是將經濟學原理和方法應用于評價臨床藥物的治療過程，并以此指導臨床醫生制定出合理的效果處方為主要宗旨的應用科學。藥物經濟學研究的主要目的不是片面地追求藥物資源的最大節約，而是確保藥物資源的充分利用，以實現健康狀況的最大改善，即用有限的藥物資源獲得最大的健康水平。成本分析和收益評價是研究的兩大要素，就是在成本和收益之間尋求一個最佳點，達到合理分配社會資源的目的。

藥物經濟學研究的方法主要有4種：最小成本分析（CMA）、成本-效益分析（CEA）、成本-效果分析（CBA）、成本-效用分析（CUA ）[4]。成本-效果分析和成本-效用分析是各個國家都推薦的方法[5]，其中成本-效果分析比較常用，成本-效用分析則是近年來較受推崇的評價方法，是未來藥物經濟學研究的熱點[2]。運用模型進行預測也是很多國家都允許的經濟學評價方法，特別是在缺乏臨床數據時，大多數國家推薦適用標準療法或常用療法作為基本對照[3]。因此，藥物經濟學可稱為評定藥物治療成本的科學，也是改善臨床用藥和醫療決策的信息基礎。在指導臨床合理用藥，控制藥品費用中發揮重要的作用。

DPP-4抑制劑的經濟學評價

1.與傳統口服降糖藥的比較

歐洲六國聯合進行的一項Sitagplitin與傳統口服藥物的經濟學比較，采用JADE（The Januvia Diabetes Economic）模型，藥物費用、不良反應費用及并發癥直接相關費用取用各自國家的數額，貼現率也取各自國家的規定值。模型設計中，包括心肌梗死、充血性心衰、中風等不良反應的發生及危險因素（血脂、低血壓、增加體重等）的控制，都對費用和生命質量有影響。 設計的三條比較路線：①與羅格列酮比較：二甲雙胍→二甲雙胍＋Sitagliptin/羅格列酮→二甲雙胍+基礎胰島素→強化胰島素治療。二甲雙胍+Sitagliptin/羅格列酮后部分由于初始效果不理想或不良反應直接進入二甲雙胍+基礎胰島素治療（此比例提前設定）。②與SU比較：除將羅格列酮換成SU外，其他與路線①步驟相同。③與SU比較：二甲雙胍→二甲雙胍＋Sitagliptin/SU→二甲雙胍+基礎胰島素→強化胰島素治療。在二甲雙胍+Sitagliptin/SU后部分換用二甲雙胍+羅格列酮→二甲雙胍+基礎胰島素→強化胰島素治療，換用二甲雙胍+羅格列酮后部分也提前進入二甲雙胍+基礎胰島素→強化胰島素治療。

結果顯示，路線①中，Sitagliptin（相比羅格列酮）使質量調整生命年（QALY）增加了0.020～0.089，不論總費用的增加或減少，Sitagliptin都具有絕對的經濟性，在三個國家相比羅格列酮能夠節省費用或增量成本效果比（ICER）≤€4766/QALY。路線2中QALY增加了0.037～0.110，加用Sitagliptin使費用的大量增加后，此方案仍然具有經濟性€5949～€20350/QALY。路線3中QALY增加了0.049～0.118，結果與路線2類似，Sitagliptin仍然是具有經濟性的方案€6029～€13655/QALY。當改變臨床療效、費用、并發癥和低血糖的效用值進行敏感性分析時，結果變化不大。所以在一定的閾值范圍內（如英國￡20000～￡30000），相比SU和TZD，在初始二甲雙胍控制血糖不理想的情況下聯用Sitagliptin是很具有經濟性的選擇，特別是與TZD相比具有絕對的經濟性，可減少醫療用費用[6]。

此項分析中對模型的描述非常詳盡，對用藥變化、不良反應及并發癥的發生等使QALY改變進行了深入分析。但有評論認為，在采用胰島素之前沒有采用Sitagliptin+SU+二甲雙胍三藥聯合是設計的不足。另有文獻也對Sitagliptin與TZD類藥物進行了經濟學比較（只能得到摘要），結論相似。而制藥公司向SMC（蘇格蘭醫藥協會）提供的Sitagliptin/TZD+二甲雙胍+SU的模型預測兩藥物的經濟學比較中，得到了很低的ICER，SMC在指出模型的問題及限制性后仍然接受了這份經濟學比較的文件[7]。

加拿大的一項糖尿病二線藥物（SU/TZD/DPP-4抑制劑/胰島素）的成本-效果分析，沒有納入DPP-4抑制劑減少不良反應對QALY的影響，因而其結果是SU是最具經濟性的二線藥物，DPP-4抑制劑雖然在降低SU類藥物的低血糖風險有優勢，但是由于沒有完整的安全性資料和巨大的成本費用而未被推薦[8]。

2.與胰島素的比較

波蘭的一項Saxagliptin與中性魚精蛋白胰島素的成本-效果分析，分別聯合MF或SU治療單用血糖控制不良的患者，采用Cardiff模型進行分析。其中費用的計算只考慮直接醫療費用，已發表文獻中體重增加、嚴重低血糖和對注射的恐懼等負面作用的影響都納入分析中，并對基于貼現率、血紅蛋白閾值、低血糖發生率、胰島素用量、體重影響等效用，進行單因素敏感分析；對性別、年齡、并發癥的費用、胰島素的體重影響等進行雙因素敏感分析。結果顯示，Saxagliptin和胰島素在聯用MF時，前者具有良好的經濟性，$9966/QALY，聯用SU時$8953。在意愿支付值為$36300時，相比胰島素+二甲雙胍+SU，Saxagliptin的三藥聯用有74％和76％的可能性是更具有經濟性的選擇。

在進行敏感度分析時，雖然ICER總在$18150范圍內，但是在移除對使用胰島素的恐懼的影響，基線糖化血紅蛋白降至7％及移除胰島素的所有不良作用（增加體重、注射恐懼、低血糖事件）時，ICER將分別升至$12938/QALY、$14640/QALY、$13038/QALY[9]。在一定程度上說明Saxagliptin并不具有穩定的經濟學優勢，容易受其他因素的影響。此項研究的不足還包括產生隊列的人數相對較少（1000人）和費用計算的欠缺（缺少間接與隱性成本），此兩項都將對此項分析的精確性產生影響。另外，由于胰島素對控制血糖的重要地位，不推薦直接進行二者的經濟學比較。推薦通過比較分析來明確何種條件下將該類藥物與其他藥物聯用，在控制血糖與預防并發癥的基礎上延遲胰島素介入治療，或者明確聯用該藥物補充胰島素治療的不足是否比聯用其他藥物更具經濟性。

3.與GLP-1類似物的比較

美國的一項經濟學研究比較中，分別選用GLP-1類似物Exenatide、Sitagliptin和格列本脲作為二線治療藥物聯合二甲雙胍的方案（模型中設置血糖控制仍不理想的情況下換用羅格列酮或NPH胰島素），計入包括體重改變、低血糖、惡心等胃腸道反應、上呼吸道感染及注射所帶來的負面作用，按照2008年的治療費用進行模擬。發現三種治療策略在主要健康結果中有相同的收益，差異存在于不良反應方面，表現在生命質量的改變。與格列本脲相比，Sitagliptin增加的費用為 $20213/人，Exenatide為 $23849/人，主要的差異為藥物費用。與格列本脲相比，Sitagliptin的ICER比為$169572/QALY，而Exenatide由于注射的不良反應和較高的藥物價格使得其成為不具有經濟性的選擇。在敏感性分析中，將注射帶來的負面作用降為0，結果將出現改變，其ICER比為 $932308/QALY，當藥物價格進一步下降25％，其經濟性將超過Sitagliptin，相比具有微弱的優勢$167002/QALY。再假設藥物引起的體重改變有終生影響（仍不考慮注射的負面作用），Exenatide也更具有經濟性。說明相比SU與DPP-4抑制劑，GLP-1類似物所具有的優勢在于降低體重；而DPP-4抑制劑具有的優勢在于口服的便利性[10]。

歐洲的學者利用CORE糖尿病模型進行分析時發現，在傳統口服治療糖尿病藥物失敗時，相比Exenatide聯用Liraglutide可增加0.12～0.17QALY，減少與糖尿病相關的大多數并發癥的發生率；治療費用與并發癥相關費用，Liraglutide相比Exenatide增加€1023～€1866；增加每個QALY的費用為瑞士（€6902）、丹麥（€11805）、挪威（€13546）、芬蘭（€8459）；荷蘭（€8119）、奧地利（€8516）。因此認為，從醫療保健費用支付方觀察，Liraglutide比Exenatide更經濟[11]。那么相比Liraglutide，Sitagliptin是否更有經濟性則需要重新比較。

另有一篇英國的文獻顯示，Liraglutide（1.2mg和1.8mg）相比Sitagliptin在增加一個QALY的費用分別為￡9851和￡10465。在意愿支付值為￡20000時，相比Sitagliptin，在77％和85％的事件中Liraglutide會被作為具有經濟性的選擇。當意愿支付值升至￡30000，這一比率也將提升至82％和92％。此研究中Liraglutide相比Sitagliptin增加的QALY主要來源于對血糖的降低程度和減輕體重的影響，不認為皮下注射對Liraglutide和Sitagliptin的效用產生影響[12]。

根據研發單位公布的Byetta與Bydureon（長效緩釋制劑）的為期30周的比較研究結果：Bydureon每周只需注射一次，且降低HbA1c效果強于Byetta。所以分析現有的安全性和有效性數據，認為Bydureon更有發展前景。那么DPP-4抑制劑與GLP-1類似物這兩類藥物的經濟學評價時，需要進行重新設定條件，特別是對注射的負面作用對QALY的影響，此種情況下的DPP-4抑制劑較其是否更有經濟性，還需要更多證據支持的重新評價[13]。

總 結

從以上各類比較的結果可以看出，傳統藥物的不良反應和GLP-1類似物注射的不便性，是進行經濟學比較的重要影響因素，特別是現今新型藥物（GLP-1類似物和DPP-4抑制劑）對不良反應的作用更受到重視，使得其對QALY的貢獻，有可能逆轉其價格較高帶來的劣勢，從而成為具有經濟性的選擇[14]。

截至目前，一直沒有關于DPP-4抑制劑的完整且系統的經濟學評價，只有個別地區關于某種藥物的成本-效果分析/成本-效用分析[15]，因而無法準確定位DPP-4抑制劑的經濟性。在進行經濟學比較時，特別是使用模型進行預測，一般只能選擇兩三個藥物同時進行比較，那么如果沒有選擇某類藥物中最具經濟性的藥物進行比較，因而無法明確兩類藥物哪一類更具經濟性，使得一些決策無法憑借經濟學比較的結果進行，如DPP-4抑制劑與GLP-1類似物究竟誰是更具經濟性的選擇，對于醫生和患者的選用是至關重要的，但目前仍然沒有特別權威的定論。對于DPP-4抑制劑同類藥物的經濟性比較也沒有完整的概述，主要原因在于臨床證據的積累不足。另外，有學者認為未來DPP-4抑制劑應用發展方向很可能是，在糖尿病早期增加復方藥物的使用[16]，這也要求積累更多的新藥安全性和有效性的證據，進行系統的經濟學評價來明確其在2型糖尿病中的地位，指導應用。

DPP-4抑制劑類新藥的問世為2型糖尿病的治療開辟了新的途徑和新思路，希望能有更多的相關的經濟學評價資料和證據，來正確地指導臨床合理使用，優化治療方案，控制藥品費用，減輕患者的經濟負擔。

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