T淋巴細胞及細胞因子與變應性鼻炎發病機制的關系

李鳴婧 張曉陽

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，即過敏性鼻炎，是機體接觸變應原后主要由IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾?。?］。AR的病因非常復雜，主要涉及過敏原(首先為吸入物，其次是食入物，塵螨、花粉最為常見);遺傳因素(患者體內產生IgE抗體的能力高于正常人，家庭成員多有哮喘、蕁麻疹或藥物過敏史);環境因素(潮濕、冷熱變化、陽光刺激、大氣污染等);飲食營養因素(缺乏維生素、抗氧化活性食物減少、多價不飽和脂肪酸攝入不平衡)等［2］。

變應性鼻炎屬于Ⅰ型變態反應，其發病過程可概括為致敏、發敏、效應3個階段。當機體初次接觸變應原，致使體內Th2細胞致敏，輔助體液免疫應答，產生特異性IgE類抗體，這類抗體對同種細胞有高度親和力，能與血液中高表達IgE FcⅠ型受體的嗜堿性粒細胞、結締組織中的肥大細胞和活化的嗜酸性粒細胞相結合，使機體處于致敏狀態。當機體再次接觸此類變應原后，變應原與IgE致敏的嗜堿性粒細胞和肥大細胞表面結合，靶細胞通過表面IgE橋聯啟動機制而被激活，引起一系列酶促反應，此為發敏階段。致敏細胞在酶促反應過程中，會釋放一系列生物活性物質，如組胺、白三烯、過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子、前列腺素、激肽釋放酶和緩激肽等，這些介質作用于效應組織可引起平滑肌收縮、腺體分泌增加、小血管擴張、毛細血管通透性增高、嗜酸性粒細胞增多和浸潤等，發生相應的臨床癥狀，即為效應階段，從而引起鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等臨床癥狀［3］。

AR病理過程中涉及多種免疫活性細胞和組織細胞，如抗原呈遞細胞(樹突細胞、巨噬細胞)、淋巴細胞(主要是T淋巴細胞)、效應細胞(肥大細胞、嗜酸性粒細胞)等，這些細胞可以合成或釋放多種細胞因子與炎性介質。目前AR具體的發病機制尚未完全明確，T淋巴細胞和細胞因子是近些年研究的主要著眼點。

一、輔助性T細胞(Th1/Th2)與AR

1986年Mosmann等［4］發現小鼠 CD4+T細胞按細胞因子產生的模式和生物功能可分為兩種不同的亞群，分別為1型輔助性 T細胞(type 1 helper T cells，Th1細胞)和2型輔助性T細胞(type 2 helper T cells，Th2細胞)。隨后的研究發現，人類Th細胞也存在類似的Th1與Th2細胞分類。Th1產生的細胞因子主要介導細胞免疫，Th2產生的細胞因子主要介導體液免疫，Th1和Th2細胞通過所分泌的細胞因子共同調節機體的免疫應答過程，二者相互抑制，相互調節，保持動態平衡狀態，形成復雜的網絡體系，參與維持機體的正常功能［5］。

Th1細胞主要分泌白細胞介素2(interlukin－2，IL－2)、干擾素 －γ(interferon－γ，IFN －γ)和腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor－β，TNF－β)等。其中IFN－γ是其特征因子，主要活化巨噬細胞，介導與細胞毒和局部炎性反應有關的免疫應答，主要參與細胞免疫反應，并且能抑制Th2細胞的增殖［6］。IL－2主要的生物活性是促進T淋巴細胞和NK細胞的增殖，促進B細胞分化和抗體生成，體內IL－2產生或表達異常與臨床變應性疾病有密切關系［7］;TNF－β可與IL－2共同作用于B細胞來抑制IgE生成。微生物是Th1免疫反應的主要刺激因素，巨噬細胞吞噬微生物后分泌IL－12，誘導Th1細胞和自然殺傷細胞(natural killer cell，NK cell)分泌 IFN － γ。

Th2細胞主要分泌 IL－4、IL－5、IL－6、IL－8、IL－9、IL－13與粒細胞集落刺激生物因子(GM－CSF)等細胞因子。其中IL－4是其特征因子，對啟動B淋巴細胞合成lgE起關鍵作用，從而促進體液免疫［8］。IL－5主要刺激嗜酸性粒細胞的發育、活化、浸潤，延長其存活時間［9］。IL－6不但對調節IgE免疫應答具有重要作用，還可以上調黏附分子的表達，參與多種白細胞黏附與聚集，從而加強炎癥反應［10］。IL－8是T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞的趨化因子，可趨化免疫炎性細胞在呼吸道內的聚集，對特異和非特異的免疫反應細胞具有強烈的趨化作用［11］。IL－9能促進嗜酸性粒細胞的浸潤，并加強Th2細胞反應［12］。IL－13是誘導和激動IgE合成的細胞因子，有促進IgE合成的作用，并且介導體液免疫應答，直接影響AR的發生、發展和轉歸［13］。

Th2型細胞的一個重要作用機制是生成IgE和形成以IgE為基礎的嗜酸性粒細胞與肥大細胞介導的免疫反應，Th2細胞因子在氣道變態反應疾病的免疫病因學中起著重要的作用。在健康人群中，Th1/Th2細胞間的比例保持著一種動態平衡，當機體受到異常抗原刺激時，這種平衡被破壞，Th2類細胞因子會過度表達，使Th1類細胞功能受到抑制，Th1類細胞因子減少，進而細胞免疫反應減弱，即可引起異常的免疫應答，從而導致變應性鼻炎等過敏性疾病的發生。

目前研究發現，原始T細胞分化成Th1細胞或Th2細胞過程受到許多因素的調控，抗原刺激機體時Th細胞所處局部微環境中旁分泌和自分泌的細胞因子種類和含量是影響Th細胞分化的關鍵因素。首先，Th1和Th2細胞免疫反應間存在著制衡機制，即Th1細胞因子可下調Th2細胞，反之亦然［14］。白細胞介素12(interleukin－12，IL－12)由吞噬細胞及抗原呈遞細胞產生，是Th1細胞的調節因子，可直接抑制Th2型細胞因子IL－4、IL－5、IL－10等的生成和促進Th1型細胞因子IL－2的生成，明顯刺激外周血淋巴細胞、T細胞、NK細胞分泌IFN－γ，并促進抗原特異性T細胞的增殖，以及促進Th向Th1細胞分化［15］。姚俊等發現AR患者其IL－12和IFN－γ的含量較對照組顯著降低，表明AR的病理過程與IL－12和IFN－γ的表達下調有關，并證實了Th細胞分化偏移、Th2功能亢進是導致變應性鼻炎的重要原因?？傊?，IL－2、IL－12、IFN－γ等促進 Th細胞向Th1細胞分化，并抑制Th2細胞分化增殖;而IL－4、IL－5、IL－6對Th2細胞極化有重要的誘導作用，同樣也抑制Th1細胞增殖。其中參與Th細胞分化的多種細胞因子中，IL－12和IL－4對Th細胞分化起關鍵性的調節作用。

綜上可以看出，Th1/Th2細胞既可以分泌這些有不同作用的細胞因子，又可以因某些細胞因子而互相轉化。有研究發現變應性鼻炎患者經鼻和舌下特異性免疫治療(SIT)后，血清中Th2類細胞活性受抑制，IL－4與IL－8分泌減少，進而IgE的產生和鼻局部EOS的浸潤降低，并且同時刺激了Th1細胞分泌IL－2及IFN－γ，證明了SIT能改善和糾正Th1/Th2細胞失衡狀態，進而表明調節Th1/Th2細胞比例是治療過敏性疾病的一種有效途徑［11］。

二、調節性T細胞與AR

調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)是一種抑制性T細胞，可以協助抑制自身反應性T細胞和外周樹突狀細胞，在早期的活化階段即可阻止向Th2的分化階段轉變，限制了針對抗原的氣道變應性炎癥反應和過多的Th2反應。

有一類Treg細胞即CD4+CD25+Treg是當前研究的熱點，它是調節性細胞的典型代表，CD4+CD25+Treg對Th2細胞所介導的呼吸道變應性炎癥發揮強大的抑制作用。CD4+CD25+Treg通過調節Th1/Th2平衡，抑制抗原引起Th2細胞的分化而強化Th1細胞的活性，從而達到抑制變應性疾病的發生。Foxp3是表達于CD4+CD25+Treg的特殊標志，決定了這類Treg的水平和功能。許多新近研究已經檢測出了Foxp3和CD4+CD25+Treg在AR中的作用，大部分認為特異體質的患者Foxp3和CD4+CD25+Treg減少。馬靖等通過實驗對比，小鼠AR模型組中Foxp3陽性細胞數明顯下降，Treg水平降低，不能有效抑制鼻Th2細胞反應，提示Treg的減少可能是AR發生的原因之一。

三、Th17細胞與AR

在變應性鼻炎發病機制中，雖然Th1/Th2細胞因子失衡學說得到了普遍認可，但是對于發病中各個環節的解釋，仍有不足。初始的CD4+T細胞即T輔助性細胞(Th)激活后，分化成不同譜系的效應性Th亞群，每個亞群分泌獨特的細胞因子及產生不同的生物學功能。隨著分子生物學等前沿技術的發展，一種新的CD4+T細胞亞群被發現，它與Th1和Th2細胞的功能不同，被稱為Th17細胞，在介導炎性反應、自身免疫性疾病等發揮重要的作用。

Th17細胞產生IL－17、IL－17F以及IL－22等多種細胞因子，Th17細胞通過趨化因子把先天性免疫和適應性免疫聯系起來，在清除特定病原體和誘導免疫組織炎癥中發揮重要作用。IL－17是其最重要的效應因子，是一種強大的前炎癥細胞因子，其受體在體內廣泛表達，，刺激多種細胞產生IL－6、IL－8、粒細胞集落刺激因子(GM－CSF)等大量細胞、趨化因子產生協同炎癥反應導致組織器官的炎性損傷。楊繼芳等發現AR患者中Th17細胞有明顯的表達，測定IL－17水平也明顯增高，從而證實了Th17細胞及其細胞因子IL－17在變應性鼻炎的發病過程及臨床治療中有重要的作用。巴羅等發現AR患者鼻黏膜下嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞及部分腺體內有IL－17表達，并推斷在變應性鼻炎發病中IL－17亦有趨化嗜酸性粒細胞的作用。

Th17細胞與Treg細胞是兩種作用相反的細胞。Treg細胞在抑制組織炎癥反應和平衡自身免疫耐受中發揮著重要作用，而Th17細胞在炎癥過程中是高致病性的。促使CD4+T細胞分化為Th17細胞和Treg細胞的重要細胞因子為TGF－β:在TGF－β單獨作用下，活化的初始CD4+T細胞分化為Treg細胞，而在TGF－β和IL－6共同作用下，活化的初始CD4+T細胞分化為Th17細胞。

綜上所述，Th1和Th2細胞的相互制約，Treg細胞對Th1/Th2細胞的調控，Th1和Th2細胞因子對Th17的影響等，這些T淋巴細胞及其細胞因子之間的相互作用，使機體處于一種復雜而平衡的狀態。而變應性鼻炎的發病過程，主要涉及了T淋巴細胞與細胞因子間作用的失衡。

目前治療AR的藥物主要是通過抑制不同途徑介導釋放的組胺、白三烯等炎癥介質和抗組胺H1受體拮抗作用達到緩解癥狀的作用目的，主要作用在效應階段，對致敏及發敏機制無影響。因此，對于暫時緩解癥狀有明顯的療效，但是遠期療效明顯不足，難以避免病情反復發作。從臨床需求來看，研發能夠作用于致敏及發敏階段的治療藥物，才是可能治愈此類疾病的希望所在。從現有的研究可以看出，Th1/Th2失衡仍在AR發病機制方面占主導地位，近年來醫學界對變應性鼻炎的細胞分子關注度明顯提高，希望通過更多的實驗研究發現影響發病的關鍵環節，進一步探討Th1/Th2失衡、調節性T細胞和Th17細胞機制及其相互關聯因素和細胞因子調節網絡等，Th17和Treg細胞對Th1/Th2的調節作用，特別是Treg細胞協助抑制自身反應性T細胞(特別是Th2)和外周樹突狀細胞的作用，顯示出它可能在抑制抗原呈遞和Th2所介導的呼吸道變應性炎癥方面具有一定的前景，可能成為今后干預治療的新靶點。

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