CD151在消化系統腫瘤中的表達及其臨床意義

麥橋勛(綜述)，趙亞剛(審校)

(廣州軍區廣州總醫院消化內科，廣州510010)

CD151(PETA－3/SFA－1)是一個跨膜 4 超家族的細胞表面蛋白(transmenbrane 4 super family，TM4SF)的成員，與其他TM4SF成員(CD9和CD63)一樣，主要在血小板、巨核細胞和血管內皮細胞中表達［1］。1995年，由Fitter等［2］從巨核母細胞白血病細胞系(MO7e)中分離出其cDNA，并于第六次人白細胞分化抗原會議上將其命名為CD151。近年來研究發現，在多種腫瘤細胞的表面都有其蛋白產物的表達，并與腫瘤的侵襲、轉移等密切相關，對腫瘤的治療、預后等方面提供了思路［3］。其中，CD151在消化系統腫瘤方面意義深遠。

1 CD151基因及結構

CD151是一種Tetraspanin家庭的細胞表面蛋白。其作為該家族唯一的癌基因，定位于人類染色體11p15.5，全長1443 kb，編碼含有253個氨基酸的蛋白質。同時，CD151具有其他四跨膜蛋白的一般特征，即含有4個高度疏水的跨膜結構域，在這些跨膜結構域之間形成兩個外循環和兩個短的細胞質尾巴(胞質區為短的N末端和稍長的C末端)［4］。CD151的5'端約第20對堿基處有ATG起始碼，TGA終止碼后有636個堿基的非編碼序列，含有ATTAAA序列及polyA尾，序列中包括一個與253氨基酸相對應的開放閱讀框。其mRNA包括的堿基約1.6 kb，CD151中25%～30%氨基酸與TM4SF成員特征一致，其編碼蛋白質共有四組疏水殘基，一大一小2個細胞外環和兩個短的細胞內尾端構成。在這4個高度疏水性的跨膜結構域有3個位于N端，1個位于C端，每組所含氨基酸均≥22個，這個長度足以跨越脂質雙分子層。第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ疏水區間有短的親水區相隔，而Ⅲ、Ⅳ疏水區間有一個大的親水序列，構成胞外的一個大環(EC)和一個小環(EC)，蛋白N端有16個親水殘基，C端有7個，兩者均位于胞內，這樣便形成了一個四次跨膜的分子結構，這些都與TM4SF家族特征相符。通過研究，其N末端可與其他 TM4SF成員(如 CD9、CD63、CD81等)之間相互連接形成TM4SF網絡，而C末端可募集細胞內的信號分子［5－6］。

2 CD151的作用

人類的Tetraspanin蛋白CD151發揮抗癌的作用尤為重要。Tetraspanin CD151與整合素 α6β1和 α6β4合作，調節腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移、遷移及信號和藥物的敏感性［7］。Tetraspanin CD151還能通過激活Rac和CDC42信號來促進整合素和生長因子的內吞和(或)運輸作用的重新分配整合以促進腫瘤的轉移。同時，CD151還可激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3－kinase，PI3K)/Akt通路，誘導細胞遷移、生存、產生和促進血管形成的因素，因此能促進腫瘤血管的生成［8］。CD151促進病理的血管生成，可能是由于其主要的伴侶蛋白、層粘連蛋白結合與整合素 α3β1、整合素 α6β1和整合素 α6β4有關［9］。目前大量的研究已明確CD151的高表達與腫瘤的轉移呈正相關［2］。Johnson 等［10］研究表明 Tetraspanin CD151是調節個別腫瘤細胞黏附和活力的關鍵角色，也是一個集體腫瘤細胞遷移的重要調節器。但是，沉默的CD151會破壞E鈣黏蛋白依賴癌細胞的細胞與細胞的交界處，并增強完整的腫瘤細胞的集體遷移。CD151除具有調節腫瘤細胞基質相互作用外，還具有調節腫瘤細胞間穩定的相互作用，這可能是通過其與整合素α3β1整合互動產生的作用。最后其與整合素的關系已被大量的研究所證明，但對其整合素介導的腫瘤細胞轉移機制還有待于進一步研究。

3 CD151與消化系統腫瘤的關系

腫瘤的發生、侵襲和轉移等是由癌基因和抑癌基因共同作用的復雜過程，通過對其腫瘤相關基因的研究有利于臨床上正確的診斷和及時有效的治療。

Suzuki等［8］對CD151在食管鱗狀細胞癌的免疫組化表達的研究表明，CD151的表達與腫瘤的惡性程度、淋巴結轉移、遠處轉移、淋巴管入侵以及Ki－67標記指數顯著相關。CD151陽性表達的食管癌患者5年生存率明顯低于CD151表達陰性者。同時多因素分析表明，積極的CD151表達并不是影響生存的獨立危險因素。

Ke等［11］發現CD151的表達與人肝癌細胞的轉移能力呈正相關，經修改后高CD151表達的細胞會分泌更多的基質金屬蛋白酶9，在體外有更強的侵略性及在體內有更強的轉移能力。此外，肝癌患者血管的入侵，大的腫瘤、多發性腫瘤、腫瘤淋巴結轉移的階段及未分化腫瘤容易有較高的CD151表達，表明CD151或CD151/c－Met組合是在預測肝癌預后的、潛在的治療靶點的新標志。此外，通過實時定量聚合酶鏈反應和肝癌組織標本進行免疫印跡分析整合亞基α6的表達及其臨床意義，試圖了解CD151的過度表達與肝細胞癌的預后較差的原因。研究表明，α6的過度表達與肝癌患者預后較差有關，α6在肝癌細胞形成一個復雜的內源性CD151。α6和CD151表達水平高的細胞，層粘連蛋白5通過誘導上皮－間質轉化促進細胞蔓延，這種效果不是在α6或CD151表達水平高的細胞中發現。有高CD151及α6表達的細胞是由粘連蛋白5通過PI3K途徑來進行上皮－間質轉化，其主要用于誘導PI3K的Akt轉錄因子Snail磷酸酶通路和張力蛋白同源的反饋途徑。PI3K抑制劑和抗體在體外對CD151或α6的上皮－間質轉化發生逆轉，并與CD151和α6在體內特異性干擾延遲。結果顯示，CD151和α6的高表達水平促進了肝癌細胞的侵襲。無論是其所表達的蛋白，還是PI3K信號，都可能成為治療肝癌患者亞組的目標靶點［12］。同時，Wang 等［13］也通過研究證明了CD151對肝癌的轉移發揮重要作用，并證明SP1在CD151的轉錄中發揮重要作用，這對肝癌的臨床防治有重要的指導意義。

Shi等［14］也通過研究證實，CD151過度表達通過PI3K/Akt/GSK－3β/Snail途徑上調基質金屬蛋白酶9的表達，CD151依賴新生血管出現，促進肝癌的進展，表明CD151可能在肝癌抗血管生成治療中作為一個高度優先的目標。Huang等［15］在對肝內膽管癌的研究中發現，在肝內膽管癌組織中CD151的表達明顯高于非腫瘤樣本和正常肝組織，下調后的CD151、膽管細胞型肝癌細胞轉移/體外侵襲能力下降。腫瘤較大、貧富分化、多發性結節、微血管/膽管入侵、淋巴轉移等都與CD151的過度表達呈顯著正相關。低表達CD151和(或)c－Met的患者術后2年和5年總生存率分別較高表達CD151和(或)c－Met的患者高。多變量分析顯示，CD151的過度表達與c－Met的過度表達是肝內膽管癌的預后指標。

Zhu等［16］通過免疫組織化學法調查胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中 CD151、c－Met和整聯蛋白α3/α6的表達模式，評估這些蛋白質和臨床病理參數與PDAC患者的生存之間的相關性，結果表明 CD151、c－Met與整聯蛋白 α3/α6在PDAC中都有明顯的高表達。CD151和c－Met的過表達與TNM分期和淋巴結浸潤顯著相關。同時發現，CD151、c－Met、整聯蛋白 α3及 α6之間呈顯著的正相關。CD151、c－Met、整聯蛋白 α3、整聯蛋白 α6的過度表達與PDAC患者生存下降有明顯相關性，而CD151和c－Met更是影響PDAC預后的獨立因素，表明CD151和c－Met可能是新的預測PDAC患者預后的分子標記，從而有利于對PDAC患者制訂正確的治療方案。

Chien等［17］在研究大腸癌細胞轉移的機制中發現，發生轉移的腫瘤細胞較原發腫瘤細胞表達更高水平的CD151，表明CD151在細胞黏附和運動中發揮重要作用。趙亞剛等［17］在對胃癌的癌基因研究中發現，CD151基因與胃癌分化程度及淋巴結轉移明顯相關，淋巴結轉移陽性組及癌組織分化程度較差組的CD151表達率明顯高于陰性組;CD151在腺癌及印戒細胞癌中陽性表達無差異，提示CD151基因有可能成為胃癌的分子標志物，可能成為胃癌診斷和治療的新分子靶點。檢測CD151基因表達水平可為評估腫瘤的惡性進展、轉移潛能、判斷患者預后提供依據。

4 結語

雖然對CD151的研究只有短短的十幾年，目前對其功能的認識并不全面且僅處于初步階段，其確切的機制尚未完全明確，但從各種研究可以得出，CD151在人類多種消化系統腫瘤細胞表面均有較高水平的表達，而在正常組織中低表達或未表達，說明CD151與消化系統腫瘤的發生、發展、預后和治療密切相關，并為腫瘤的早期診斷和基因細胞治療等提供新靶點。隨著研究的不斷深入，對CD151在腫瘤細胞中的表達及生物功能等將有深入、全面、確切的認識，這將給消化系統腫瘤的診斷和治療帶來新的思路。

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