育齡期子宮肌瘤患者的治療

劉 穎(綜述)，馬葆榮(審校)

(天津市中心婦產科醫院婦產科，天津300100)

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，由平滑肌及結締組織組成［1］。在大多數情況下不需要特殊治療，只有在引起出血、出現壓迫癥狀、影響生殖過程、有可能癌變傾向或足夠大的情況下需要治療。子宮肌瘤被認為是一種與性激素相關的良性婦科腫瘤，好發于性激素分泌活躍的性成熟期，青春期前很少發生，育齡期婦女最常見并有生長趨勢，絕經后發生萎縮。子宮肌瘤常見于30～50歲婦女，每5位生育年齡婦女就有1位罹患此?。?］。由于初潮年齡及性成熟年齡提前，20～30歲年齡的年輕女性也會出現肌瘤現象［3］。近年來，育齡婦女結婚和生育年齡推后，使得一部分婦女在生育前就發現子宮肌瘤的問題。手術為目前子宮肌瘤的主要治療方法，但隨著對子宮肌瘤病因及發病機制的深入研究，以及患者對高質量生活的要求、微創技術的發展，保留子宮和生殖功能已成為治療子宮肌瘤的研究熱點。子宮肌瘤的治療應根據患者年齡，生育要求，癥狀及肌瘤的部位、大小、數目多方面考慮?，F就子宮肌瘤的治療方法，尤其就有生育要求的子宮肌瘤患者的治療方法進展綜述如下。

1 子宮肌瘤的治療方法

1.1 子宮動脈栓塞 子宮動脈栓塞是將微粒物質注入雙側子宮動脈，使子宮肌瘤發生缺血性改變，對子宮無持久損傷。常用的栓塞劑有聚乙烯醇顆粒、可吸收性明膠海綿包裹的三丙烯聚合物微粒。介入治療具有安全、微創、并發癥少，能在短期內控制肌瘤導致的月經量過多，可使瘤體縮小，緩解盆腔壓迫和貧血癥狀，還能保留子宮和卵巢的正常生理功能，臨床治療效果良好。子宮動脈栓塞后常見的不良反應為栓塞后綜合征，包括下腹痛、發熱、惡心、嘔吐等，可對癥處理，2～3 d癥狀可消失。

子宮動脈栓塞的適應證是患子宮肌瘤有癥狀但不適合手術或不愿手術的婦女［4］。子宮動脈栓塞的絕對禁忌證:①嚴重的心、肺、肝、腎功能異常;②各種感染的急性期;③造影劑等過敏;④合并有妊娠、附件包塊。其相對禁忌證包括凝血功能障礙、免疫缺陷、盆腔放療史、希望生育的婦女、子宮脫垂者、正使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)、黏膜下、帶蒂肌瘤［5-7］。

1.2 藥物治療 子宮肌瘤的發生和生長是激素依賴性的，子宮肌瘤瘤體雌激素受體含量與子宮肌瘤的生長速度成正比，雌激素還可刺激子宮肌瘤的增生。這為子宮肌瘤的激素治療提供依據。藥物治療的適應證:①有癥狀因其他原因暫不宜手術或不愿手術者［8］;②肌瘤不大但出血嚴重，已接近絕經者;③手術前為減少出血，提高血色素水平;④術前使肌瘤體積縮小，減少術中出血并縮短手術時間;⑤有生育要求;⑥近絕經者;⑦擬行經陰道子宮切除或行宮腔鏡腹腔鏡治療者。藥物治療的方法有以下幾種:

1.2.1 雌激素和孕激素治療 雌激素和孕激素聯合治療或單純孕激素治療是子宮肌瘤合并不規則子宮出血的一線治療［9］。雖然這些治療可以使子宮內膜萎縮，但不能減少肌瘤體積。體外試驗表明，雌激素和孕激素還可促進肌瘤生長，因此其用于癥狀性子宮肌瘤治療時應謹慎［10］。

1.2.2 甾體激素合成抑制劑 促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH's)、GnRHa、芳香化酶抑制劑。GnRH's可有效下調垂體水平的促性腺激素釋放激素(gonadotropinreleasing hormone，GnRH)受體，從而大大減少卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)和卵巢激素水平，造成體內的低雌激素狀態，最終導致閉經及子宮和肌瘤體積迅速縮小35%～65%，后者在治療開始后3個月最顯著。GnRH's也同時抑制芳香化酶P450，后者為肌瘤細胞內的雌激素合成酶，所以也對肌瘤縮小產生作用。GnRH's治療的不良反應主要是由于治療后的低雌激素狀態，如潮熱、抑郁、頭痛、陰道干澀及骨質疏松等，雌孕激素的反向添加治療雖然可緩解低雌激素癥狀，但也影響療效。故GnRH's不適用于育齡婦女的長期治療，適合圍絕經婦女或圍術期。應用GnRH's者術后6個月有更高的復發率。因此，有研究者認為，GnRH's術前應用的唯一適應證為子宮肌瘤合并貧血［11］。GnRHa可產生抑制促卵泡激素和黃體生成素分泌作用，降低雌二醇到絕經水平，藉以緩解癥狀并抑制肌瘤生長使其萎縮。GnRHa也可用于子宮肌瘤的治療，通常是術前。其起效快，治療和不良反應持續時間均短，垂體功能在治療終止后短期內即恢復正常。治療后3周，肌瘤體積可縮小25%～40%。芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑和依西美坦)產生的雌激素狀態迅速，可在月經周期的任何時期開始治療。這類藥物對肌瘤和卵巢的雌激素分泌的作用有差異，因而可使肌瘤迅速萎縮而低雌激素的相關不良反應卻不明顯［12］。

1.2.3 米非司酮的治療 米非司酮主要通過以下途徑發揮抗瘤效應:①直接對抗孕酮活性或抑制孕酮受體基因表達;②抑制子宮肌瘤組織中上皮生長因子基因表達;③減少子宮動脈血流。米非司酮5～50 mg/d，可將肌瘤體積減少40%～50%，并造成閉經，最主要的不良反應包括潮熱(與劑量無關)、肝酶升高和子宮內膜增生。子宮內膜活檢，用藥后未見癌前病變。因而在治療子宮肌瘤方面米非司酮是一種安全有效的藥物，目前在臨床應用較普遍［13］。

1.2.4 雄激素的治療 丹那唑和孕三烯酮是兩種治療子宮肌瘤的常用的雄激素類藥物。丹那唑抑制垂體促性腺激素分泌及卵巢甾體激素產生，抑制子宮內膜生長，可有效減小肌瘤體積。孕三烯酮有抗雌激素和抗孕激素性質，和丹那唑一樣，可有效誘導閉經和減小肌瘤體積。丹那唑和孕三烯酮不良反應包括體質量增加、脂溢性皮炎、粉刺、肌痛和關節痛，少見多毛、聲嘶和性欲改變。

從以上可以看出，目前沒有藥物適合長期治療，治療時限有多長可影響生育功能也不明確。藥物雖可緩解癥狀，縮小肌瘤體積，但一般不能使肌瘤消除或根治。停藥后隨著體內性激素水平的恢復，肌瘤有復發或再長大的可能。

1.3 期待治療 適合于子宮大小＜12周妊娠、無伴隨癥狀，無并發癥者。對于絕經期和圍絕經期患者可適當放寬指征。對于隨訪患者每3～6個月復查1次，予以臨床及B超檢查，隨診期注意子宮是否增大，肌瘤生長緩慢者可將隨訪期延長至6～12個月。肌瘤增大明顯或出現伴隨癥狀者，可考慮行進一步治療。

1.4 手術治療 方法有開腹手術、陰式手術、腹腔鏡手術、宮腔鏡手術。子宮肌瘤手術指征有以下幾種:單個子宮肌瘤直徑≥5 cm、子宮增大如孕10周以上、臨床癥狀明顯、特殊部位子宮肌瘤、影響受孕、導致不孕或流產、肌瘤增大明顯，或直徑增長＞1 cm/年、懷疑惡變者。

單純剔除肌瘤，保留子宮的意義有以下幾個方面:①子宮除具有孕育胚胎和周期性月經的功能外，還參與免疫和內分泌的調節。②卵巢血液供應的50%～70%來自子宮動脈。離斷子宮動脈使卵巢的血供減少一半，卵巢的功能及壽命將受到很大影響。卵巢的內分泌功能除維持女性功能外，它在預防冠心病和骨質疏松癥等方面也起著非常重要的作用。③局部解剖形態未變，可以維持正常的盆底功能和性生活質量［2］。所以與全子宮切除相比，子宮肌瘤剔除術具有維持子宮生理功能，保持盆底解剖結構的完整性，對下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸的影響最小的優點，特別是對那些不愿切除子宮的患者具有良好的心理效應。但是術后有高復發率的問題，子宮肌瘤剔除術手術雖然在短期內有效，長期效果常不能令人滿意。

1.4.1 宮腔鏡子宮肌瘤剔除術的適應證 黏膜下子宮肌瘤單個或多個、瘤體直徑應＜5 cm、子宮小于妊娠9周、年輕未婚或強烈要求保留子宮的患者、子宮肌瘤可能是不育癥的病因之一、不宜進行經腹切除子宮者。腹腔鏡子宮肌瘤剔除術主要適合有癥狀的肌瘤，單發或多發的漿膜下肌瘤，瘤體最大直徑≤10 cm，帶蒂肌瘤最為適宜;單發或多發肌壁間肌瘤，瘤體直徑最小≥4 cm，最大≤10 cm;多發性肌瘤≤10個;術前已除外肌瘤惡變可能［14-15］。

1.4.2 陰式手術適應證 已婚患者陰道較松弛利于手術操作、子宮活動、子宮體積小于妊娠14周、漿膜下(或)肌壁間子宮肌瘤、宮頸肌瘤經陰道可觸及者［16-17］。陰式手術也有其禁忌證:子宮活動差、有盆腔粘連征象、子宮體積大于妊娠14周或B超提示最大肌瘤直徑超過10 cm、宮頸肌瘤瘤體較大占滿陰道者應慎重。

2 育齡期子宮肌瘤患者的處理

生育前就發現子宮肌瘤的問題，小的和無癥狀的肌瘤可以先觀察，不必處理［18］。但對于比較大的肌瘤和有臨床癥狀的肌瘤應在懷孕前給予處理。因為子宮肌瘤患者懷孕后，對妊娠、分娩均有不利影響。較大肌壁間肌瘤由于機械性阻礙或宮腔畸形也易流產，妊娠期肌瘤迅速增大可發生紅色變，出現劇烈腹痛和惡心、嘔吐、發熱、白細胞升高［19-20］。如保守治療無效，可能需手術治療。妊娠期肌瘤水腫、充血、變軟，以至界線不清，難以挖除干凈。孕期子宮血運豐富、充血，行壁間肌瘤挖出有可能引起不可控制的出血，或子宮壁的傷口在晚期破裂，故應在懷孕前解決子宮肌瘤的問題。黏膜下或肌壁間子宮肌瘤使宮腔變形者會影響種植和妊娠率［21-23］。宮腔未變形的子宮肌瘤患者妊娠率與正常人群類似(34%vs 40%)，而宮腔變形者妊娠率大大降低(9%)。多發子宮肌瘤的自然流產率比正常人群和單發子宮肌瘤者高(24%vs 8%)。

對有生育要求患者決策過程中要盡可能選擇對生殖過程影響最小的治療方式，一般情況下肌瘤剔除術是能滿足生育要求的，但是對比較巨大的壁間和黏膜下子宮肌瘤行剔除術有可能破壞子宮的正常解剖結構，進而影響生殖過程，對這樣的患者采取介入治療或者先藥物治療縮小肌瘤后再手術，可能是很好的治療方式［24-25］。

年齡＜30歲、漿膜下或肌壁間肌瘤向漿膜突出、不影響宮腔形態、無伴隨癥狀、生長緩慢者，可隨訪。年輕尚不急于妊娠，卵巢功能良好，但有月經量多、痛經，子宮增大＜12周可先考慮藥物治療，使肌瘤縮小改善癥狀。手術治療有肌瘤剔除術，術后建議避孕1年;黏膜下肌瘤宮腔無損者避孕4～6個月后考慮妊娠。妊娠后加強管理，警惕孕中、晚期子宮破裂，放寬剖宮產指征。

綜上所述，子宮肌瘤是婦產科常見病，醫師在對子宮肌瘤患者治療的過程有許多細節值得推敲。目前對子宮肌瘤的治療已逐漸向微創、無創的方向發展，可供選擇的方法也趨于多樣化。對于新技術和新方法的使用應注意適應證和禁忌證的掌握，切忌盲從。尤其對于有生育要求的子宮肌瘤患者，更應該慎重處理，對于肌瘤＞5 cm、有癥狀或因肌瘤導致不孕者應行肌瘤剔除，而且選擇對生殖過程影響最小的治療方式。

［1］Myers ER，Barber MD，Gustilo-Ashby T，etal.Managementof uterine leiomyomata:what do we really know?［J］.Obstet Gynecol，2002，100(1):8-17.

［2］關錚.子宮肌瘤治療策略［J］.醫學與哲學，2008，29(9):7-10.

［3］譚蕾，孟煒.子宮肌瘤發病的易感因素［J］.癌變·畸變·突變，2004，17(2):125-126.

［4］Fiscella K，Eisinger SH，Meldrum S，etal.Effect ofmifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size:a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2006，108(6):1381-1387.

［5］Ichmura T，Kawamura N，Ito F，etal.Correlation between the growth of uterine leiomyomata and estrogen and progesterone receptor content in needle biopsy specimens［J］.Fertilsteril，1998，70(5):967-971.

［6］Chabbert-Buffet N.GnRH antagonists［J］.Clin Obstet Gynecol，2003，46(2):254-264.

［7］Marshburn PB，MatthewsML，Hurst BS.Uterine artery embolization as a treatment option for uterinemyomas［J］.Obstet Gynecol Clin N Am，2006，33(1):125-144.

［8］Zullo F，Pellicano M，Di Carlo C，etal.Ultrasonographic prediction of the efficacy of GnRH agonist therapy before laparoscopic myomectomy［J］.JAm Assoc Laparosc，1998，5(4):361-366.

［9］李根鳳.米非司酮治療子宮肌瘤100例觀察［J］.江西醫藥，2008，43(7):692-693.

［10］廖愛華.米非司酮的作用機理及臨床應用［J］.實用婦產科雜志，1994，10(1):15.

［11］金瀅.子宮肌瘤治療中的若干問題［J］.中國醫刊，2008，43(7):11-14.

［12］Engman M，Granberg S，Williams AR，etal.Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma.A prospective randomized placebo controlled trial［J］.Hum Reprod，2009.

［13］張祖威.子宮肌瘤的治療新進展［J］.中山大學學報，2009，30(6):212-215.

［14］鄧文忠，陶桂娥，謝淑蓉，等.指助法在腹腔鏡子宮肌瘤剔除術中的應用［J］.中國婦幼保健，2008，23(7):1020-1021.

［15］藍愛琴，王丹霞，譚玉珠，等.電視腹腔鏡子宮肌瘤剔除術32例臨床分析［J］.微創醫學，2007，2(2):146-147.

［16］王慈英.子宮肌瘤剔除術3種術式的臨床比較［J］.實用臨床醫學，2008，9(2):73-74.

［17］王世閬.子宮肌瘤與子宮腺肌癥［M］.北京:人民軍醫出版社，2008:59.

［18］Hovsepian DM，Siskin GP，Bonn J，etal.Quality improvement guidelines foruterine artery embolization for symptomatic leiomyomata［J］.JVasc Interv Radiol，2004，15(6):535-541.

［19］Goldberg J，Pereira L.Pregnancy outcomes following treatment for fibroids:uterine fibroid embolization versus laparoscopicmyomectomy［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2006，18(4):402-406.

［20］Edwards RD，Moss JG，Lumsden MA，etal.Uterine-artery embolization versus surgery for symptomatic uterine fibroids［J］.N Engl J Med，2007，356(4):360-370.

［21］Filicori M，Hall DA，Loughlin JS，etal.A conservative approach to themanagementof uterine leiomyoma:pituitary desensitization by a luteinizing hormonereleasing hormone analogue［J］.Am JObestet Gynecol，1983，147(6):726-727.

［22］Rackow BW，Arici A.Options for medical treatment of myomas［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2006，33(1):97-113.

［23］Parker WH.Laparoscopicmyomectomy and bdominalmyomectomy［J］.Clin Obstet Gynecol，2006，49(4):789-797.

［24］Evans P，Brunsell S.Uterine fibroid tumors:diagnosis and treatment［J］.Am Fam Physician，2007，75(10):1503-1508.

［25］Wang CJ，Lee CL，Yuen LT，etal.Oxytocin infusion in laparoscopicmyomectomymay decrease operative blood loss［J］.JMinim Invasive Gynecol，2007，14(2):184-188.