貝伐單抗在結直腸癌治療中的研究進展

陳欣然(綜述)，胡 冰(審校)

(安徽醫科大學附屬省立醫院腫瘤化療科，合肥 230001)

貝伐單抗在結直腸癌治療中的研究進展

陳欣然△(綜述)，胡 冰※(審校)

(安徽醫科大學附屬省立醫院腫瘤化療科，合肥 230001)

結直腸腫瘤是一種常見惡性腫瘤，在亞洲及東歐地區發病率迅速增長。對于早期結直腸腫瘤，手術依然是主要的治療手段，而對于轉移性結直腸癌，化療則成為首選治療。在過去的30年，結直腸腫瘤患者的病死率有所下降，但存活率仍有較大差別，原因可能有腫瘤的特性、宿主的反應性以及治療方式的差別。轉移性結直腸癌的治療手段有化療、抗血管內皮治療和抗生長因子治療。貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子抗體，已經被批準用于多種腫瘤，在結直腸腫瘤中得到廣泛應用。

貝伐單抗;靶向治療;結直腸癌;不良反應

近年來分子靶向治療已成為臨床藥品研究的熱點，美國食品藥品管理局(FDA)于2004年批準貝伐單抗(bevacizumab，BEV)為晚期結直腸腫瘤的一線用藥，現靶向治療藥物在臨床上應用漸為廣泛，成為實體瘤治療的有效策略。目前應用于結直腸癌的一線及二線化療藥物主要有奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸鈣等，近年來BEV及西妥昔單抗等靶向治療藥物在結直腸腫瘤的化療中的應用逐漸增多。該文主要對BEV在結直腸癌輔助化療中應用的臨床研究進展進行綜述。

1 血管內皮生長因子與腫瘤進展

腫瘤新生血管的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一個相對分子質量為34×103～45×103的二聚體糖蛋白，是一種在人和動物多種腫瘤細胞中高度表達和分泌的多功能細胞因子，主要作用為刺激病理性血管形成。VEGF屬于生長因子家族，家族成員包括VEGF-A、胎盤生長因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中最重要的是 VEGF-A［1-2］。1971年 Folkman［3］首先提出腫瘤生長依賴新生血管，而VEGF可與內皮細胞表面的受體特異性結合從而發揮生物學效應，在調節正常的和異常的血管生成中發揮著關鍵作用，而血管生成對于大多數原發腫瘤的生長及其轉移起著關鍵的作用。對于不超過2 mm的微小腫瘤，通過被動彌散即可獲得生長所需營養及養分，但進一步增大則需要血管的生成。已有臨床研究表明，VEGF高表達的腫瘤患者生存質量明顯低于VEGF低表達或者不表達的患者，表現在容易發生遠處轉移及生存率較低［2］。

2 BEV在結直腸癌中的應用

BEV是一種分子靶向藥物，一種重組的人源化單克隆抗體，屬IgG1型單克隆抗體，相對分子質量為149×103，由93%的人源結構域和7%的鼠源結合區域組成［4］。Kim 等［5］報道，BEV 可與 VEGF 高親和力結合，拮抗其生理活性(包括內皮細胞促有絲分裂活性、提高血管通透性活性和其他促血管生成活性)，從而抑制新生血管的生成及腫瘤脈管系統的形成，改變腫瘤血管的血流動力學，減少腫瘤的血供、氧供和其他營養物質的供應而抑制腫瘤生長，并可直接作用于腫瘤細胞，達到控制腫瘤的作用。

根據NCCN結直腸腫瘤治療指南，常用的一線化療藥物主要有奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、卡培他濱等。因一線方案、二線方案加入BEV后，總生存期、無進展生存期均有明顯獲益，2004年FDA將BEV列為轉移性結直腸腫瘤(metastatic colorectalcancer，mCRC)的一線標準治療，可與其他一線化療藥物聯合應用。

2003年Kabbinavar等［6］報道了一項Ⅱ期臨床研究(AVF0708g試驗)結果，入組104例mCRC患者，分別接受氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸(FU/LV)、FU/LV+BEV(5 mg/kg)和FU/LV+BEV(10 mg/kg)化療，三組的有效率分別為17%、40%和27%;中位疾病進展時間分別為 5.2、9.0和 7.2個月?？梢姡尤隑EV(5 mg/kg)使常規 FU/LV療效明顯提高，且死亡風險下降37%。

隨后，Hurwitz等［7］(2004年)報告一項隨機Ⅲ期臨床研究(AVF2107g試驗)結果，共入組813例患者，分別應用伊立替康(IFL)聯合BEV或伊立替康聯合安慰劑，其中411例分組到伊立替康聯合安慰劑組(伊立替康125 mg/m2+FU 500mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周給藥)+安慰劑組，402例分到伊立替康聯用BEV組(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周給藥)+BEV(5 mg/kg，每2周給藥)，研究的主要終點是總生存，次要終點包括無進展生存期、緩解率、安全性及生活質量。結果顯示：有效率分別為44.8%和34.8%;中位生存期分別為20.3和15.6個月，中位無進展生存期分別為10.6和6.2個月。根據實驗數據，BEV對于延長生存期有顯著意義，建議用于結直腸腫瘤一線治療。

Fuchs等［8］的試驗共入組430例初治的mCRC患者，第一部分旨在比較FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2+FU 400 mg/m2靜脈滴注、2400 mg/m2靜脈維持46 h+LV 400 mg/m2，2 周方案)、mIFL(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2靜脈滴注 +LV 20 mg/m2，第 1、8 d用，3周方案)和CapeIRI(伊立替康250 mg/m2+卡培他濱1000 mg/m2口服、每日2次、第1～14 d，3周方案)3種方案的有效性和安全性。數據顯示FOLFIRI組的中位無進展生存期較mIFL組和CapeIRI組均有提高，分別為7.6、5.9和5.8個月，差異有統計學意義;第二部分則比較FOIFIRI+BEV方案和mIFI+BEV方案的有效性和安全性，數據顯示，FOLFIRI+BEV組中位生存期為11.2個月，與mIFL+BEV組的8.3個月相比有延長，但差異無統計學意義;而兩組的總生存期比較，差異則有統計學意義，分別為28和19.2個月。

Giantonio 等［9］比較了 FOLFOX4+BEV、FOIFOX4以及BEV單藥在既住經過FU+伊立替康治療失敗的mCRC的療效及不良反應。共822例患者入組，隨機分到FOIFOX4+BEV(10 mg/kg，每2周給藥)、FOIFOX4和BEV(10 mg/kg，每2周給藥)組。在中位隨訪期28個月后，三組的總生存期分別為12.9、10.8和10.2個月，FOLFOX4+BEV組較對照組有生存優勢，差異有統計學意義;無進展生存期在3組分別為7.3、4.7 和2.7 個月，相對危險度分別為 22.7、8.6和3.3，差異均有統計學意義。不良反應中在FOLFOX4+BEV組多見，但均可耐受?；谝陨蠑祿?，BEV聯合FOIFOX4方案作為FU及伊立替康治療失敗的mCRC患者二線治療，可以延長患者的生存期，值得臨床進一步研究。由基因泰克和羅氏公司共同開展的BEVⅢ期臨床試驗(avastin adjuvant，AVANT)［10］，選取 3450 例早期結腸癌患者，術后分別接受 FU+LV+FOLFOX、FOLFOX/BEV，XELOX/BEV方案化療，以比較三組方案的療效差別。結果顯示FOLFOX組4例(0.6%)患者死于非癌性疾病，FOLFOX/BEV組 3例(0.4%)患者死亡，XELOX/BEV組7例(1%)患者死亡。由于短期安全資料評價發現卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)/BEV方案組患者死亡例數較多，該試驗被資料安全監測委員會所終止。

3 EV的常見不良反應及機制

BEV是針對VEGF的單克隆抗體，不會加重細胞毒藥物的不良反應，如骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等。較化療藥物來說，毒性反應相對較?。?1］。BEV的不良反應主要有高血壓、蛋白尿、動脈血栓形成、傷口愈合不良、出血和胃腸穿孔等，這些不良反應大多為輕度至中度，重度不良反應較少，臨床上多可控制，沒有出現劑量限制性毒性。

3.1 高血壓 高血壓是BEV治療中最常出現的相關不良反應，并無致死病例的報道，發生的機制尚不明確，原因可能與藥物抑制新生血管的形成，外周微血管密度降低有關。同時BEV抑制了內皮細胞，胞內一氧化氮水平降低，而一氧化氮松弛血管平滑肌，血壓可降低［12］。且藥物可導致腎微小動脈血栓形成，對血壓產生影響。

3.2 蛋白尿 蛋白尿也是BEV治療中常見的不良反應，多為無癥狀性蛋白尿。蛋白尿的發生機制與腎臟的濾過功能受損有關。BEV則通過抑制足細胞VEGF的表達，引起多種腎小球和腎小管病變，導致腎小球濾過膜的通透性增高，腎小球濾液中的蛋白質增多，如果超過了腎小管的重吸收能力，導致蛋白尿［13］。

3.3 血栓及栓塞 血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一。BEV的使用進一步增加了血栓栓塞的風險。BEV引起內皮細胞凋亡并抑制內皮細胞的再生，從而破壞了內皮細胞的完整性，血管內皮下的促凝血磷脂暴露和多種細胞因子的聚集可促進血栓形成［14-15］。

3.4 出血 BEV導致的出血反應可發生于治療的任何時期，主要為輕度的皮膚黏膜出血和與腫瘤相關的出血。一般認為，VEGF刺激內皮細胞增殖導致凝血，或直接作用于血小板;而BEV抑制VEGF，使受創傷后的內皮細胞更新能力下降，血管更易出血［16-17］。

3.5 消化道穿孔 BEV治療時胃腸道穿孔的發生率為0.3%～2.4%，其中在mCRC患者中發生率可達2%。在嚴重病例中可能會導致患者死亡，比例占所有BEV治療患者的0.2%～1.0%。胃腸道穿孔可能發生于胃、小腸或結腸的任何一個部位，主要與腫瘤壞死、胃潰瘍、腸道憩室、腸道血管栓塞或化療引起的腸炎等疾病有關［18］。

3.6 傷口愈合綜合征 傷口愈合是一個復雜生物學過程，由內皮細胞、血小板、凝血機制及新生血管形成等多個因素共同參與。抗VEGF治療后，新生血管的形成受阻，導致術后傷口愈合的延遲和傷口愈合綜合征的發生［19］。

4 小結

BEV作為VEGF的單克隆抗體，自研發以來，經過大量臨床試驗表明，其應用于多種聯合化療對于結直腸癌具有良好的效果且能延長無進展生存期和總生存期，值得臨床進一步推廣應用。其嚴重不良反應發生率低，不良反應多為輕度可控，多數患者均能耐受。一線結直腸癌化療方案治療病情進展后應用BEV亦可以進一步改善預后，延長生存期。選擇一個有效的最佳方案也將成為今后的研究熱點。

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Research Progress of Bevacizumab in the Treatment of Colorectal Cancer

CHEN Xin-ran，HU Bing.(Department of Cancer Chemotherapy，Anhui Medical University Affiliated Provincial Hospital，Hefei230001，China)

Colorectalcancer is a common malignancy，the incidence rate of which is rapidly increasing in a number of countries in Asia and eastern Europe.While surgery is the major treatment for early-stage colorectalcancer，chemotherapy is the first option for metastatic disease.Mortality from colon cancer has decreased over the past 30 years，but there is still a huge heterogeneity in survival rates that can be mainly explained by tumor characteristics，host response factors，and treatment modalities.The available treatment modalities for metastatic colorectal cancer are chemotherapy，anti-vascular endothelial agents and anti-growth factor agents.Bevacizumab，an anti-vascular endothelial growth factor antibody，has been approved in several tumors and widely used in colorectal cancer.

Bevacizumab;Targeted therapy;Colorectal carcinoma;Adverse effects

R735.3

A

1006-2084(2012)13-2013-04

2012-03-10

2012-04-29 編輯：樓立理