非病毒性肝病診療指南更新以及新藥研發進展

賈繼東 王倩怡

近年來，隨著生化、免疫及影像技術的不斷發展，國內外學者對非病毒性肝臟疾病的研究也不斷深入，在發病機制、診斷、治療等方面均取得了一定的進展。

一、遺傳與代謝性肝病

(一)遺傳性血色病臨床診治出新規

遺傳性血色病(HH)是白種人常見的遺傳病，由于鐵代謝相關基因突變導致體內鐵過量沉積，造成多組織器官損害和結構破壞，最終可導致肝硬化、心肌病、糖尿病、皮膚色素沉著、性功能障礙等。近期美國肝病研究學會(AASLD)發表了2011年版非病毒性肝病診療指南，對血色病的診斷、治療和預防進行了詳盡的描述。

1．篩查:非病毒性肝病診療指南推薦對血色素沉著癥(HFE)相關性遺傳性血色病患者的一級親屬進行鐵代謝檢測及HFE基因突變分析，以發現早期病例，及時給予治療，預防并發癥。不推薦對普通風險人群進行HH篩查。

2．診斷:轉鐵蛋白飽和度(TS)和血清鐵蛋白是診斷血色病的重要實驗室指標，兩者需同時檢測，如果任一指標存在異常(TS＞45%或鐵蛋白高于正常水平上限)，則應進一步行HFE基因突變分析。HFE突變分析的出現意味著肝活檢已不再是診斷血色病的必須手段，而更主要用于對肝纖維化或肝硬化程度的評價。因多項研究表明，鐵蛋白水平是C282Y純合子患者是否出現肝纖維化的重要預測指標，故指南推薦鐵蛋白＞1000μg/L或轉氨酶水平升高的C282Y純合子/復合雜合子患者接受肝活檢以評價肝病程度。對于有鐵負荷過重表現的非C282Y純合子/復合雜合子患者，推薦通過肝活檢進行診斷和判斷預后。

3．治療:指南推薦血色病和鐵過度沉積的患者應每周進行靜脈放血治療(只要能耐受)，直至鐵蛋白降至50～100μg/L。對于鐵蛋白水平升高(但 ＜1000μg/L)、無明顯肝病表現的C282Y純合子患者是否應治療的證據有限。鑒于考慮到放血治療簡便易行且安全性高，該指南推薦給予上述患者治療而無需肝活檢。對于鐵過度沉積引起終末期器官損害者、非HFE鐵過度沉積者也推薦給予靜脈放血治療。放血治療期間應避免補充維生素C和鐵劑，同時應監測鐵蛋白水平，使其維持在50～100μg/L。對于紅細胞生成障礙綜合征或慢性溶血性貧血引起的繼發性鐵沉積者，建議應用鐵螯合劑治療。

(二)非酒精性脂肪性肝炎臨床試驗設計有章可循

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝損害因素，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征。其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關肝纖維化、肝硬化。近年來有關NASH的診斷、藥物療效評價等的臨床試驗日益增多，而對于研究對象納入標準及治療終點指標等問題一直缺少統一的規范。因此AASLD組織的NASH研究領域關鍵問題研討會就關鍵終點指標和具體的試驗設計問題達成了共識，包括試驗納入NAFLD/NASH病例的定義、疾病活動度及分期的評定方法、不同類型患者的研究終點、試驗過程中混雜因素的處理、無創性指標及有關安全性的研究終點等，從而為研究人員和質控人員提供了指導性建議，使NASH相關研究試驗有章可循。

二、自身免疫性肝病

(一)自身免疫性肝炎:新指南強調長期用藥、合理選藥

自身免疫性肝炎(AIH)是一種以不同程度血清轉氨酶升高、高γ－球蛋白血癥、血清自身抗體陽性為臨床特征，以匯管區漿細胞浸潤和界面性肝炎為組織學特征的肝臟疾病。該病多見于女性，病因尚不清楚，既往診斷主要沿用國際自身免疫性肝炎工作組(IAIHG)于1993年提出、1999年修訂的AIH描述性診斷和評分系統。2008年，該組織又提出了AIH簡化診斷積分系統。新近的一項研究表明，簡化積分系統在我國AIH患者中也具有良好的敏感性和特異性。

AASLD于2002年發表并于2010年更新了AIH的診斷和治療指南。在此基礎上，2011年英國胃腸病學會(BSG)也發表了關于AIH的診治指南。2011年BSG指南建議:①中重度AIH、年輕患者、存在臨床癥狀、已進展至肝硬化、肝組織學顯示輕度活動的AIH患者，均應行免疫抑制治療;②該指南同樣將潑尼松龍聯合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療，其中潑尼松龍初始劑量仍為30mg/d(4周內逐漸減至10mg/d)，而硫唑嘌呤的初始劑量為1mg/(kg·d)，與AASLD指南不同。若患者可耐受，應持續至少2年并且在血清轉氨酶復常后繼續治療至少1年。非肝硬化患者若無法耐受潑尼松龍，可換用布地奈德;無法耐受硫唑嘌呤者，推薦單用潑尼松龍或潑尼松龍+嗎替麥考酚酯聯合治療。對于治療無應答或療效不佳者，可考慮提高激素劑量+硫唑嘌呤2mg/(kg·d)聯合治療，或者換用他克莫司;③該指南同時強調長期用藥，并對妊娠、肝移植、重疊綜合征等特殊情況給出相應的建議。

(二)原發性膽汁性肝硬化:熊去氧膽酸仍為唯

一有效藥物

目前，熊去氧膽酸(UDCA)仍是被批準用于治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)的唯一有效藥物。AASLD指南和歐洲肝臟研究學會(EASL)指南關于長期口服UDCA治療PBC的推薦劑量均為13～15mg/(kg·d)。

既往多項研究表明UDCA可改善PBC患者的生化、免疫指標［包括降低血清轉氨酶、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素及免疫球蛋白(IgM)］，但對于能否延緩組織學進展、降低病死率及肝移植率尚存爭議。最近荷蘭的一項前瞻性多中心隊列研究提供了應用UDCA治療的長期隨訪結果，225例治療前血清膽紅素和白蛋白水平均正常的PBC患者接受UDCA［13 ～15mg/(kg·d)］治療 1．1 ～ 17．3 年，結果在治療的1～3年內生化指標明顯改善，且生化應答一直持續到治療后15年。隨著治療時間的延長，血清膽紅素水平逐漸升高、白蛋白水平逐漸下降，但波動范圍較小，平均值仍在正常范圍內。

對UDCA生化應答欠佳的患者，目前尚無統一治療標準。近年來，有研究顯示貝特類藥物單獨或與UDCA聯合應用可改善肝臟酶學指標。最近一項來自日本的前瞻性研究表明，37例接受UDCA治療的PBC患者中，有41% 應答不佳;加用苯扎貝特治療12個月后，80%的患者血清ALP、IgM水平恢復正常。這提示UDCA聯合苯扎貝特可能是UDCA生化應答欠佳患者的有效治療手段，但需更多大樣本隨機對照臨床研究加以證實。

(三)原發性硬化性膽管炎:NorUDCA或有望取代熊去氧膽酸

目前尚無治療原發性硬化性膽管炎(PSC)的有效藥物。大劑量UDCA是過去用來治療PSC的常用藥物，但近年來多項隨機對照研究結果對其應用提出質疑。最近的薈萃分析表明UDCA對于PSC的死亡率、組織學進展率及膽管癌發生率均無改善。24－norursodeoxycholicacid(NorUDCA)是 UDCA的疏水性C－23同源物，兩者分子結構、生理特性及作用機制均不同。

最近研究表明NorUDCA治療MDR2(－/－)小鼠(PSC動物模型)可減輕膽管周圍纖維化、降低羥脯氨酸含量、抑制肝細胞/膽管細胞增殖，并可改善膽汁淤積的生化學指標。此外NorUDCA應用于脂肪性肝炎小鼠模型，尚可通過下調腫瘤壞死因子、白介素－12、干擾素－γ等炎癥因子水平發揮抗炎作用。因此，NorUDCA或許能夠成為UDCA的有效替代藥物，但尚需大規模前瞻性臨床研究。