小兒急性淋巴細胞白血病大劑量甲氨蝶呤化療血藥濃度監測及個體化給藥

方靜霞 沈麗萍 浙江省永康市第一人民醫院 永康 321300

宋 華 浙江大學醫學院附屬兒童醫院

急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是小兒時期最常見的惡性腫瘤類型之一，以聯合化療為治療的核心，并貫徹治療的始終。在聯合化療方案中多包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），其作用在于預防神經中樞白血病以及髓外復發。在一定范圍內，MTX的血藥濃度與化療效果具有正相關性，但是較高的血藥濃度也導致強烈的細胞毒性作用，副作用較大。因此，化療時一般需要嚴格掌握劑量。本研究對化療患兒的MTX血藥濃度進行動態監測，為臨床制定個體化的給藥方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2010年12月我院收治的急性淋巴細胞性白血病患兒27例，臨床癥狀、體征以及骨髓穿刺結果均符合急性淋巴細胞性白血病的診斷標準。27例患兒中，男16例，女11例，年齡 3～12 歲，平均（6.3±3.4）歲；27 例患兒均經聯合化療，治療后病情穩定，均處于緩解期。

1.2 MTX給藥方案 經1～3周的化療和鞏固治療，患兒病情穩定，處于緩解期（白細胞計數≥3×109/L、中性粒細胞計數＞1.5×109/L、肝腎功能無異常）后，對患兒予以MTX治療。MTX治療劑量分為2.0g/m2、3.0g/m2、4.0g/m2，將1/5劑量作為沖擊量行快速靜脈滴入，在30min內滴完，剩余MTX溶于5%葡萄糖注射液1 500mL中緩慢靜脈滴入。在沖擊量MTX滴入2h內進行三聯鞘注。間隔14天重復MTX治療，共治療4次。在27例患者的4個療程中，隨機選取12例患兒，分別予以3.0g/m2、4.0g/m2的劑量對照各1次，另隨機選取7例的任一療程按照2.0g/m2的劑量治療，其余療程均按照3.0g/m2的劑量治療。

1.3 四氫葉酸鈣（CF）“解救”方法 滴入MTX 25h后開始進行CF的解救治療。首次30mg/m2，以后劑量減半，每隔6h肌注1次，常規救援9次。最終的救援次數根據血藥濃度檢測結果決定。

1.4 觀察指標 使用快速血濃度測定儀（TDX）進行MTX血藥濃度檢測。對12例對照給藥患兒分別于滴注 MTX 后 0.5、12、24、73、91h 監測血藥濃度，剩余例次按 0.5、12、24、44、68h監測。用藥前以及用藥后每周檢測患兒的血常規、尿常規，肝、腎功能，拍攝胸片，掃描心電圖，記錄治療過程中的不良反應。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計量資料用（±s） 表示，采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MTX血藥濃度測定 對共計108次的MTX化療后的靜脈血進行采集和血藥濃度測定。化療后，患兒的血藥濃度均呈現不斷下降趨勢，但不同時間段，消除的速率不同，并且差別較大。MTX體內消除呈現非線性趨勢。血藥濃度偏差最大者出現在44h處，表明MTX末端消除存在個體差異，且同一個體同一劑量在不同時間的差異也是很明顯，見表1～2。

2.2 不良反應 治療過程中，患兒出現的主要不良反應包括納差、惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、發熱、口腔潰瘍、白細胞下降、血尿β2微球蛋白數量升高、血小板數量下降等，偶見皮疹、ALT升高、BUN升高、心電圖異常等，不良反應發生率8.6%，經過積極處理或停藥后，不良反應多能較快消失。

表1 2.0和3.0g/m2劑量組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

表1 2.0和3.0g/m2劑量組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

注：與 3.0g/m2組比較，*P＜0.05

組 別2.0g/m2 3.0g/m2 n/例次4 38 0.5h 66.01±34.68*110.01±33.91 12h 28.09±16.35*62.78±32.68 24h 1.68±0.42*2.03±1.47 44h 0.52±0.34*0.26±0.25 68h 0.13±0.15*0.07±0.06

表2 3.0和4.0g/m2劑量對照組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

表2 3.0和4.0g/m2劑量對照組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

注：與 4.0g/m2組比較，*P＜0.05

組 別3.0g/m2組4.0g/m2組n/例次12 12 0.5h 119.25±91.87*230.14±98.13 12h 43.99±24.14*82.34±25.67 24h 1.46±0.82*4.14±2.78 73h 0.15±0.12 0.23±0.18 91h 0.04±0.03 0.13±0.10

3 討論

隨著化療藥物的發展，小兒急性淋巴細胞白血病的臨床治療效果不斷提高，但是其復發率依然很高，而化療劑量的增加有助于減少復發[1]。研究表明，MTX消除可分為不同的時相，患兒末端消除半衰期延長的特征也反映出MTX的特性[2]。在對患兒靜滴MTX后，血藥濃度快速下降，首先會向細胞外液轉運，其后隨著時間的推移而向組織蔓延分布[3]。因此，筆者認為消除第一相可代表藥物的分布，腎清除為第二相，而第三相則跟藥理性第三空間消除相聯系，即藥物進入患兒的腹水、胸水等。由于腹水、胸水中藥物與血藥濃度要達到相對平衡需要的時間會比較漫長，而且其清除率很低。因此，使得MTX末端半衰期被延長，這在一定程度上增加了MTX的毒性[4]。故在用藥過程中，需要檢測患兒體內的血藥濃度，根據血藥濃度變化進行藥物使用劑量的及時調整[5]。

本研究顯示，患兒的藥物使用劑量越大，血藥濃度越高；而3.0g/m2的劑量對大多數患兒是比較合理的，用藥后44h MTX血藥濃度降低至1μmol/L以下的相對安全的范圍，而且于此時調整CF用量和次數也比較容易。因此建議可將患兒用藥44h后的血藥濃度作為臨床安全用藥的評價標準。同時，研究也提示，應根據患兒的血藥濃度以及患兒給藥后出現的不良反應進行嚴密的監測，參照監測指標合理調整給藥劑量，進而保障患兒的安全有效用藥[6]。如未進行血藥濃度檢測、缺乏個體化的用藥方案，僅僅采取保守的較小劑量的MTX，則可能無法達到理想的治療效果[7]。因此，在治療過程中，應積極對患兒的家長講解血藥濃度檢測的意義和必要性，提高其治療的依從性，進而提高藥物的療效和安全性。

［1］楊菁，張永紅.重視兒童急性淋巴細胞白血病的規范化診斷和治療［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2008，12（6）：67-68．

［2］姜麗華，李靜巖，喬麗津，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病口腔黏膜損害繼發感染10例臨床分析［J］.中國小兒血液與腫瘤雜志，2009，12（3）：15-16．

［3］彭健，姚敏元.大劑量氨甲喋呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的藥代動力學［J］.中國藥房，2010，19（2）：25-28．

［4］劉玉峰，袁曉軍，盛光耀，等.大劑量甲氨喋呤治療小兒急性淋巴細胞白血病致變態反應三例［J］.中華兒科雜志，2009，21（5）：13-15．

［5］顧龍君，孫桂香，盧新天，等.小兒急性淋巴細胞白血病診療建議（第二次修訂草案）［J］.中華兒科雜志，2009，21（5）：21-23．

［6］葉輝.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的研究進展［J］.中華血液學雜志，2009，17（2）：68-69．

［7］何曉靜，邱楓，肇麗梅，等.東北地區小兒急淋白血病大劑量甲氨蝶呤化療后血藥濃度與不良反應相關性分析［J］.中國現代醫學雜志，2010，8（5）：42-44．