瘦素、膽囊收縮素水平與非酒精性脂肪性肝病合并膽囊結石的關系

舒祖功 梁 堅(中國人民解放軍海軍92094部隊衛生隊，廣東 湛江 524009)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞變性和脂肪貯積為特點的臨床病理綜合征。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，NAFLD的患病率正逐漸增加，成為發達地區常見的肝病之一。而NAFLD合并膽石癥、糖尿病等疾病時，進展為肝硬化或肝衰竭的機會顯著增加，同時增加患胰腺炎的風險，明顯影響NAFLD的預后。本文觀察NAFLD合并膽囊結石患者外周血瘦素、膽囊收縮素(CCK)及高密度脂蛋白(HDL)水平的變化，探討NAFLD合并膽囊結石的原因，為該病的臨床防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月至2010年12月本院門診診斷為NAFLD的患者106例，男62例，女44例，平均年齡57.3歲，均符合2003年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD診斷標準〔1〕;其中合并膽囊結石48例(甲組)，男28例，女20例，平均年齡58.6歲;無合并膽囊結石(乙組)58例，男34例，女24例，平均年齡54.0歲。另納入單純膽囊結石患者66例(C組)，男37例，女29例，平均年齡50.4歲。膽囊結石診斷以B超或CT影像診斷為依據。三組病人均剔除合并急性胰腺炎、糖尿病、心肺腎等疾病及資料不全者。選擇同期體檢的50例健康者作為對照組(D組)，男32例，女18例，平均年齡51.8歲。各組檢測對象的年齡、性別、身高、體重等資料均具有可比性。

1.2 研究方法 受檢者空腹采集肘靜脈血待測。瘦素測定:空腹采集的靜脈血2 ml靜置30 min后離心取上清液，置-20℃保存待測，采用北京北方生物制品技術研究所的放免試劑盒。CCK測定:空腹采集的靜脈血2 ml注入盛有30 μl/5 ml(含150 IU以上)抑肽酶預冷的肝素抗凝管中，搖勻，4℃3 500 r/min離心15 min，提取血漿，分裝，置-20℃保存待測，以放射免疫法測定CCK含量，試劑盒購自北京華英生物研究所。HDL測定:應用全自動生化分析儀(日本Olympus-2700)測定血清HDL含量。

1.3 統計學方法 使用SPSS11.0統計軟件進行統計學處理，指標檢測結果用s表示，多組數據之間的兩兩比較用方差分析，相關性用Pearson分析。

2 結果

2.1 各組瘦素、CCK和HDL水平比較 甲組的瘦素、CCK水平高于乙組、丙組和丁組，HDL水平低于其他三組，均有顯著性差異;乙組、丙組的血清瘦素、CCK水平高于丁組，HDL水平低于丁組，有顯著性差異;乙組和丙組間各項檢測結果無顯著性差異。見表1。

表1 各組患者血清瘦素、CCK、HDL水平比較(s)

表1 各組患者血清瘦素、CCK、HDL水平比較(s)

與丁組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與乙組、丙組比較:3)P＜0.01

組別 n 瘦素(μg/L)CCK(pmol/L)HDL(mmol/L)甲組 48 6.77±3.861)3) 5.03±2.341)3) 0.71±0.281)3)乙組 58 5.34±3.011) 4.17±1.631) 0.96±0.321)丙組 60 4.85±2.132) 3.85±1.421) 1.02±0.471)丁組50 3.42±1.46 2.20±0.93 1.30±0.58

2.2 瘦素與CCK、HDL相關性分析 瘦素水平與CCK呈正相關(r=0.431，P＜0.01，與 HDL呈負相關(r=-0.358，P ＜0.01)。

3 討論

相關研究提示，NAFLD患者膽囊結石發病率明顯高于健康人群〔2，3〕，且膽結石的發生率與脂肪肝病情輕重呈正比〔3〕。脂肪肝與膽結石都屬代謝性疾病范疇，但二者之間的發病機制尚不明確，其中NAFLD體內瘦素水平、脂類代謝異常及膽囊收縮排空功能異常可能是膽囊結石形成的重要因素。

瘦素是近年來發現的調節機體內分泌和能量代謝的重要的脂肪源性肽類激素。國內外相關研究已表明，瘦素與肝臟疾病關系密切，NAFLD、肝硬化、慢性丙型病毒性肝炎、肝細胞癌等患者血清瘦素水平均升高〔4，5〕。雷正明等〔6〕研究發現膽囊結石患者瘦素水平明顯升高。本研究顯示，NAFLD患者及單純膽囊結石患者瘦素水平亦明顯高于正常對照組，且以NAFLD伴膽囊結石組的升高最明顯，提示NAFLD患者膽囊結石的發生率較高與高瘦素水平有密切關系。Hyogo等〔7〕研究發現瘦素通過清除脂肪組織中過量膽固醇、增加膽固醇排泄，導致膽汁膽固醇過飽和而促進膽囊結石形成。而HDL是膽固醇逆向轉運的重要載體，是膽汁膽固醇的主要脂蛋白來源，肝臟通過受體的介導作用攝取HDL中包含的膽固醇/膽固醇脂。新近發現一種肝臟選擇性攝取HDL的受體-清道夫受體B族I型(SR-BI)，瘦素可增高該受體的活性。瘦素可使小鼠肝臟內SR-BI的mRNA和蛋白表達水平升高，增加由SR-BI介導的膽固醇的逆轉運，使HDL降低，膽道膽固醇分泌增多〔8〕。本研究結果顯示，甲、乙、丙三組HDL水平均明顯低于正常對照組，以NAFLD伴膽囊結石組降低最明顯，相關分析還顯示瘦素與HDL呈負相關。因此認為，瘦素通過增加膽固醇的逆轉運在膽囊結石中發揮作用，HDL降低與瘦素的作用有關。而HDL是在肝臟合成的，NAFLD患者本身HDL水平已降低〔5〕，最終導致NAFLD伴膽囊結石患者具有更明顯的高瘦素水平和低HDL水平。血清低HDL水平可能是膽道膽固醇分泌增高進而促進結石形成的重要信號。血清瘦素水平升高和HDL水平降低可能成為NAFLD膽囊結石的特征性表現和預示因子。

CCK是由十二指腸和空腸黏膜Ⅰ細胞釋放的一種具有多種功能的肽類激素，與短期攝食行為有關。CCK與脂肪肝的直接關系未見明確報道。Miyasaka等〔9〕發現膽囊結石的小鼠膽囊收縮素A受體(CCK-AR)基因表達明顯下降，去除CCK-AR基因的小鼠膽囊結石發生率明顯上升。CCK-R減少和對CCK敏感性降低導致膽囊收縮功能降低，以至CCK釋放的負反饋減弱及十二指腸代償性增加CCK的合成、分泌，最終血漿CCK水平升高。徐克等〔10〕認為，膽囊結石患者血漿CCK是一個比較穩定的實驗室指標，通過檢測血漿CCK水平，可間接反映膽囊壁CCK受體活性，進而說明病變膽囊的收縮能力。本研究結果顯示，脂肪肝伴膽囊結石患者CCK水平明顯升高，且明顯高于脂肪肝無合并膽囊結石組及單純膽囊結石組，間接提示脂肪肝患者較正常人群更易出現CCK水平異常及膽囊動力障礙，合并膽囊結石的概率更高。相關分析顯示，瘦素水平與CCK水平呈正相關，提示脂肪肝伴膽囊結石患者血漿CCK升高與血清瘦素水平升高有關。Kanoski等〔11〕的研究也提示在CCK的STC-1細胞的胞質及胞膜上廣泛分布有瘦素長受體(ob-Rb)，且瘦素與CCK之間有正反饋調節通路。可見，血清瘦素與CCK在脂肪肝合并膽囊結石的形成中可能存在協同作用。

脂肪肝合并膽囊結石發病機制的影響因素是多方面的，與瘦素、CCK、HDL水平的變化有密切關系，其具體機制還有待進一步深入研究，這對預防脂肪肝的發生，減少合并膽囊結石等相關疾病的發生率具有重要意義。

1 中華醫學會肝臟病分會脂肪肝和精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診斷標準(草)〔J〕.中華肝臟病雜志，2003;11(2):71.

2 賈 燕，徐燦霞，王 芳，等.非酒精性脂肪肝患者210例臨床分析〔J〕.中南大學學報(醫學版)，2009;34(9):910-3.

3 李照喜，付巧梅.超聲檢查對脂肪肝與膽囊結石關系的分析〔J〕.中華現代影像學雜志，2008;5(5):429-30.

4 Tsochatzis E，Papatheodoridis GV，Hadziyannis E，et al.Serum adipokine levels in chronic liver diseases:association of resistin levels with fibrosis severity〔J〕.Scand J Gastroenterol，2008;43(9):1128-36.

5 李異玲，楊 森，傅寶玉.非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素水平變化及相關因素分析〔J〕.中國全科醫學，2010;13(8):895-7.

6 雷正明，曾道炳，陳 躍，等.瘦素、膽囊收縮素、血脂與膽石類型關系探討〔J〕.中華肝膽外科雜志，2007;13(4):220-3.

7 Hyogo H，Roy S，Cohen DE.Restouation of gallstone susceptibility by leptin in C57BL/6J ob/ob mice〔J〕.J Lipid Res，2003;44:232-40.

8 Lundasen T，Liao W，Angelin B，et al.Leptin induce the hepatic high density lipoprotein receptor scavenger receptor B type I(SR-BI)but not cholesterol 7alpha-hydroxylase(Cyp7al)in leptin-deficient(ob/ob)mice〔J〕.J Biol Chem，2003;278:43224-8.

9 Miyasaka K，Takata Y，Funakoshi A.Association of cholecystok in a receptor gene polymorphism with cholelithiasis and the molecular mechanisms of this polymorphism〔J〕.J Gastroenterol，2002;37(14):102-6.

10 徐 克，池勝英，林加孟.膽囊結石患者血漿膽囊收縮素的變化〔J〕. 肝膽外科雜志，2007;36(17):1760-1.

11 Kanoski SE，Walls EK，Davidson TL.Interoceptive“satiety”signals produced by leptin and CCK〔J〕.Peptides，2007;28(5):988-1002.