舒芬太尼在三種不同心臟手術患者的臨床藥代動力學比較

李宇虹 徐凱智 楊 莉 許艷榮 邊忠平 靳彥濤

(河北醫科大學唐山工人醫院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是一種新型的阿片類藥物，其化學和藥理作用于1976年首次報道〔1〕，20世紀八十年代初在歐美開始了對舒芬太尼麻醉的臨床研究〔2〕，2003年引進我國并在臨床應用〔3〕。舒芬太尼具有起效快、鎮痛作用強、心血管系統功能穩定和心肌保護作用等特點〔4～6〕。迄今為止，我國尚缺少國人舒芬太尼在不同心內直視手術患者的藥代動力學數據供參考，以致在臨床麻醉中仍沿用國外的數據來指導國人用藥〔7～9〕。本研究旨在探討不同心臟手術患者應用國產舒芬太尼的藥代動力學規律，為手術麻醉及手術后疼痛治療提供有力的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經唐山市工人醫院倫理委員會批準，受試患者均簽署知情同意書。隨機選擇紐約心臟病協會(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級的心臟手術患者24例，男14例、女10例，年齡56～75〔平均(62.5±7.4)〕歲，體重52～78 kg。按手術類型分為脫泵冠脈搭橋術(CABG)組，心臟瓣膜置換術(HVR)組和先心病心內矯治術(CHD)組三組，每組8例。術前有高血壓、糖尿病的患者均得到有效控制，肝臟、腎臟和肺功能均在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 麻醉與監測方法 三組患者麻醉方法及用藥均相同。病人術前30 min肌注嗎啡0.15 mg/kg和東莨菪堿0.006 mg/kg。入室后建立前臂靜脈通路，乳酸林格液10 ml·kg-1·h-1，左橈動脈置管監測動脈壓。麻醉誘導用咪達唑侖0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg。氣管內插管后機械通氣，維持動脈血CO2分壓(PaCO2)在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持用丙泊酚50～ 100 μg·kg-1·min-1微量泵持續輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫溴銨維持麻醉平穩。麻醉手術期間監測有創血壓(IBP)、中心靜脈壓(CVP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、血氧分壓(SpO2)，呼吸未CO2分壓(PETCO2)、腦電雙頻指數(BIS)、血氣分析及電解質、白蛋白濃度、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.2.2 體外循環方法 HVR和CHD組常規體外循環(CPB)，應用Medtronic Affinity?NT膜肺，預充液按30～40 ml/kg，動脈灌注流量1.8～2.4 L/min/m2，CPB中紅細胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26～30℃，直腸溫度30～32℃。

1.2.3 舒芬太尼測定方法

1.2.3.1 藥品與試劑 舒芬太尼對照品由中國藥品生物制品檢定所提供;舒芬太尼注射劑，批號:060739，250 μg/5 ml，荷蘭Eurocept公司生產。枸櫞酸芬太尼注射液，規格:100 μg/2 ml，批號:060614。枸櫞酸舒芬太尼注射液，規格:50 μg/ml，宜昌人福藥業有限責任公司提供，批號:091205。

1.2.3.2 儀器與測定方法 舒芬太尼血藥濃度測定采用液相色譜-質譜聯用法〔10〕。儀器為美國應用生物系統公司生產的API 3000質譜系統;1 100色譜系統，含二元梯度泵、自動進樣器，美國Agilent公司產品;工作站為Analyst 1.4。

1.2.3.3 方法學評價 方法回收率(101.60±2.20)%，日間和日內精密度分別為2.17%和2.05%，室溫穩定性及凍融穩定性良好，檢測下限為0.1 ng/ml，符合試驗要求。根據回歸方程計算待測血樣中的舒芬太尼濃度，并根據實測血紅蛋白(Hb)和白蛋白濃度估價血液稀釋度，并對舒芬太尼血藥濃度進行校正。

1.2.3.4 給藥方法及血樣采集 舒芬太尼5 μg/kg用0.9%氯化鈉注射液稀釋至10 ml在麻醉誘導后靜脈注射(5 s內)，秒表計時。靜脈注射后 1，3，5，10，20，30，60，120，240 min 和360 min，從橈動脈采血3 ml置于真空肝素化試管中，離心10 min后精密吸取血漿1 ml置入真空密封試管中，-80℃低溫保存直至分析。

1.3 藥代動力學參數及統計學方法 根據不同時間點的血漿舒芬太尼濃度，應用中國藥理學會數學藥理專業委員會編制的3P97藥理學程序判別房室模型并計算藥代動力學參數，計算出快速分布半衰期(t1/2π)、緩慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常數和速率常數(P，A，B，π，α，β，k12，k21，k13，k31，k10)、中心分布容積(Vc)、表觀分布容積(Vd)、清除率(CL)和藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)等。參數值用s表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 患者一般情況 所有患者麻醉手術期間的血流動力學穩定(P＞0.05)。見表1。

表1 三組患者一般情況表(n=8，s)

表1 三組患者一般情況表(n=8，s)

組別 性別(男女)年齡(y)體重(kg)CPB時間(min)手術時間(min)CABG組5/3 63.2±10.2 76.1±11.5 - 241.5±21.5 HVR組 4/4 56.3±7.5 67.2±10.3 65.6±10.6 236.7±20.2 CHD組5/3 53.8±11.5 67.2±9.9 65.5±10.7 221.7±18.9

2.2 血藥濃度-時間曲線 血藥濃度-時間曲線見圖1，藥代動力學參數見表2。

表2 三組患者的藥代動力學參數(n=8，s)

表2 三組患者的藥代動力學參數(n=8，s)

與CABG組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與 HVR組比較:3)P＜0.05，4)P ＜0.01

1.690±2.189 24.835±8.2852) 12.790±4.3364)1.929±0.343 5.377±1.0122) 3.329±0.9712)4)0.267±0.059 0.160±0.0792) 0.401±0.1431)4)0.473±0.122 0.526±0.121 0.4571±0.1912 043 3±0.003 0 0.053 1±0.013 6 0.046 1±0.010 1 003 2±0.000 5 0.001 7±0.000 22)0.004 8±0.000 52)4)1.557±0.409 1.390±0.364 1.849±0.947 6.070±1.162 14.027±4.461 15.667±3.447 2.990±41.334 410.345±41.3322)146.980±16.1282)4)225 8±0.089 8 0.241 3±0.073 4 0.2151±0.1136 112 3±0.031 6 0.145 3±0.045 2 0.1434±0.01611)084 8±0.012 5 0.070 1±0.033 4 0.053 0±0.016 12)023 0±0.001 0 0.002 9±0.001 02)0.008 2±0.001 92)4)091 9±0.008 5 0.119 9±0.020 62)0.091 2±0.030 82)Vc(L/kg)0.367±0.055 0.176±0.0462)0.317±0.0684)Vd(L/kg)10.595±2.726 12.010±2.990 5.788±1.0972)4)CL(L·kg-1·min-1)0.033±0.003 0.020±0.0042)0.027±0.0032)4)AUC(ng·ml-1·min-1)154.164±14.573 253.849±55.7642)185.39±17.252)3)

2.3 血藥濃度與藥代動力學參數 靜脈注射舒芬太尼后血藥濃度即刻達峰值，用藥后60 min三組患者分別有96.5%、94.1%和95.6%的舒芬太尼從血漿被清除(P＞0.05)。HVR組與CHD組血漿舒芬太尼濃度由轉機前的0.71 ng/ml和0.75 ng/ml到轉機后的0.25 ng/ml和0.27 ng/ml，分別下降了64.8%和64.0%(P＜0.05)。給藥60 min及以前HVR和CHD組血藥濃度均高于CABG組(P＜0.05～0.01)，而4 h以后均低于CABG組。三組的血藥濃度-時間衰減曲線均可用三指數方程表示。HVR組P和A分別是CABG和CHD組的2.1倍和2.8倍及2.0倍和1.6倍(P＜0.01);HCV組的AUC、t1/2β和k10和分別是CABG組的1.65、9.93和1.3倍(P＜0.01)，而B、β、k31、Vc和CL均小于CABG組，兩組間差異有統計學意義(P＜0.01)。三組的t1/2π和t1/2α在分布項沒有統計學意義(P＞0.05)，t1/2β，CL和 AUC之間差異有統計學意義(P＜0.01)。HVR 與 CHD 兩組間的 P、A、B、β、t1/2β、k31、Vc、Vd，CL和AUC有統計學意義(P＜0.05～0.01)。

圖1 舒芬太尼血藥濃度-時間曲線

3 討論

本研究表明，舒芬太尼的藥代動力學特征符合三室開放模型，對血流動力學的影響也較大。CBP后，血漿舒芬太尼血藥濃度劇烈下降的程度比預計大得多，不能通過單純的血液稀釋來解釋，與以前作者對芬太尼的研究相似〔11〕。其主要原因可能與患者CBP與血液稀釋、心功能狀態、反復的心衰應用利尿劑、肝臟淤血致藥物代謝減緩、心臟瓣膜的狹窄并關閉不全致血液的大量反流或房室水平的分流等因素導致藥物在心腔內有部分的再循環有一定關系。研究還發現，患者的心臟功能狀態可影響其藥代動力學特征。血液稀釋可使游離型舒芬太尼濃度增加進而增加Vdss〔12〕，加之CPB的低溫使舒芬太尼在體內代謝減少，排除減慢導致t1/2β延長。由于舒芬太尼脂溶性高，組織吸收與分布廣泛，在減緩藥物排除方面起了重要作用。為此，在不同心臟手術患者使用時應注意個體化原則。

靜脈麻醉藥對心血管功能及肝血流的抑制作用多隨劑量的加大而增加，使藥物消除減慢，對血流動力學不穩定的患者影響將更明顯〔13〕。HVR患者反復的心衰、長期口服利尿藥、血流動力學的不穩定、肝淤血及肝臟功能的降低、肝微粒體酶活性的下降、肝臟血流的減少和血清清蛋白濃度下降等，均可導致藥物的代謝減慢使舒芬太尼的藥代動力學特征發生變化。本研究發現，舒芬太尼在HVR患者和CHD患者的藥代動力學特征存在差異。HCV患者的Vd比CHD患者的Vd大近1倍，CHD比HVR患者的CL較大，其原因可能與CHD患者存在心內左向右的分流，靜脈注射藥物后藥物迅速到達右心，通過肺臟到達左心并有部分藥物曠置在肺臟內，此時又有一部分藥物從左心分流向右心，然后再通過肺臟流到左心從而形成循環，這就使藥物殘存在中央室使Vc變大，Vd變小，CL相對變快，t1/2β變短，這些差異是由于疾病本身的特點引起的血流動力學改變而導致的藥代動力學發生變化，這也是先天性心臟病靜脈麻醉藥比吸入麻醉藥起效慢的主要原因，在臨床應用過程中容易發生藥物過量應引起高度注意。

本研究發現，周邊室起到藥物儲存庫的作用，延長了藥物返回中央室進行代謝的時間，從而延長了t1/2β和藥物的作用時間。在CPB的患者建立CPB后由于又受到血液稀釋和非搏動性血流灌注的影響，恒定的泵流量和血流動力學模式的改變又使得藥物的代謝不受心功能狀態和心輸出量的影響，分布容積進一步增大，藥物排泄減緩，t1/2β延長，在體內滯留時間延長，從而導致作用時間的延長。由于疾病本身和手術的特點對心臟手術患者的藥代動力學有較大的影響，所以，對臨床用藥和麻醉手術期間的管理有積極的指導作用。由于本研究所涉及的病例均為心血管疾病患者，研究未設正常健康人作對照，涉及的疾病因素對藥代動力學的影響還不能確定，只是反映在實際的臨床應用時的藥代動力學特征，有待進一步研究，但對指導臨床用藥，提高手術患者麻醉的安全性有一定的積極意義。

綜上所述，心臟病患者不同手術類型，心臟功能狀態、體外循環與血液稀釋、心內分流量的多少等均是影響舒芬太尼藥代動力學的重要因素。當它們發生較大改變時，其舒芬太尼的藥代動力學特征也隨之受到影響。因此，在臨床用藥時應根據患者身體狀況和具體情況而調整用量以做到臨床用藥個體化。

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