中國女性月經和生育因素與卵巢癌關系的meta分析

周 權 黃民主 李澤夏(中南大學公共衛生學院，湖南 長沙 40078)

卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，因為卵巢位于盆腔深部，有病變時不易發覺，至今缺乏有效的早期診斷方法，其5年存活率仍較低，徘徊在25% ～30%，是一種嚴重危害廣大女性健康的疾病。關于卵巢癌的病因和危險因素，國內外學者進行了大量的研究，主要包括:持續排卵、內分泌因素、遺傳因素、環境因素等方面〔1〕，對于我國女性卵巢癌的月經和生育相關危險因素國內外文獻報道結果不一，為此，本文采用meta分析方法對國內近20多年來月經和生育因素與卵巢癌關系的研究結果進行了綜合評價，為預防和控制我國女性卵巢癌的發生提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 資料來源 以卵巢癌、危險因素和病例對照研究為檢索詞檢索《中國生物醫學文獻數據庫》、《中文科技期刊全文數據庫》、《中國期刊全文數據庫》、《萬方數據庫》、pubmed數據庫，收集國內外1989至2010年間公開發表的關于我國女性卵巢癌發病危險因素的研究文獻，采用主題詞、關鍵詞相結合的檢索方法進行檢索。

1.2 文獻資料納入標準、剔除標準 納入標準:①1989至2010年間國內外發表的獨立的病例對照研究;②各文獻研究問題和方法相似，都是關于中國女性卵巢癌危險因素的病例對照研究，危險因素涉及常見的月經生育因素。③各文獻須有中間數據或綜合的統計指標OR值及其95%CI剔除標準:①綜述文獻;②無對照組文獻;③相同作者相似內容的重復報告;④原始數據不完整，無法利用的文獻。根據以上文獻資料納入標準、剔除標準，經篩選并納入本次meta分析的文獻共有13篇，累積病例為1 934例，對照為3 316例。

1.3 研究對象選擇 ①病例與對照均為我國女性，年齡、民族及職業不限。②病例組為經病理活檢確證為卵巢惡性腫瘤，主要包括上皮性卵巢癌、漿液性卵巢癌;③成組病例對照研究的對照要求同一地區，民族、年齡的分布與病例組相似。配對病例對照研究要求對照與病例年齡相差不超過5歲，民族相同，地區相同的中國女性，無惡性腫瘤史、精神疾病等。

1.4 質量控制 ①參照美國疾病預防控制中心制定的流行病學觀察性研究的meta分析報告規范〔2〕提供的標準為參考對文獻進行質量控制:②根據文獻入選標準有針對性地收集有關資料;③對重復報告、質量較差、報道信息太少等無法利用的文獻給予剔除;④提取文獻所需的數據錄入計算機，建立數據庫，采用兩次輸入進行數據校對和統計分析。

1.5 統計分析方法 按照么鴻雁〔3〕處理危險因素類meta分析的公式進行統計分析。將不同數據類型，全部轉換為OR值及其95%CI的形式，首先采用一致性Q檢驗，對研究文獻進行一致性檢驗;如果一致性Q檢驗的P＞0.05則采用固定效應模型，否則應用隨機效應模型D-L法進行合并。

公式如下:假定納入綜合分析的研究個數為k，各個研究所對應的比值比為:ORi(i=1-k)，令yi=ln(ORi)。合并OR值及其95%CI為:

ORs的 95%CI=exp(∑Wiyi/∑Wi±1.96/∑W1/2)，Wi=1/Vi，Vi為各獨立研究的方差，V=〔ln(ORi/ORli)/1.96〕2，或V=〔ln(ORui/ORi)/1.96〕2，ORui和 ORli分別為各研究所對應的OR值的95%CI的上、下限。各研究結果之間是否具有一致性，可做齊性檢驗，統計量為:

式中yw=∑Wiyi/∑Wi

若Q檢驗P＞0.05時，無統計學意義時，則不同研究結果之間具有很好的一致性?？梢杂霉潭ㄐＰ陀嬎恪．斠恢滦詸z驗P＜0.05時，有統計學意義時，則應考慮各研究之間的差異，它的估計方差為:

再用Wi*=(Wi-1+S2)-1代替上述ORS及其95%CI估計公式中的Wi，即可估計隨機效應模型下的合并OR值及其95%CI。合并OR值的顯著性以χ2=(∑Wiyi)2/∑Wi計算，df=1。

失安全系數:m=〔(k×lnORS)/1.96〕2×(∑Wi/k)-k，其含義為使效應量出現無統計學意義的最少未發表的研究數。m值比效大，說明受發表性偏倚的影響程度小，結論較為可靠〔4〕。

2 結果

2.1 研究資料的基本情況 共納入13篇文獻〔5～17〕，其中3篇為英文語種發表在國外期刊上的國內研究，2篇為碩士學位論文，其余均來自國內重要期刊;文獻發表時間跨度為1989至2010年;研究設計類型為:成組病例對照6篇，1∶1病例對照者4篇，1∶2病例者對照3篇;累積病例1 934例，對照3 316例。見表1。

2.2 研究因素的一致性檢驗 對各研究結果進行一致性Q檢驗，月經周期、自然流產、口服避孕藥3個研究因素的一致性好，Q檢驗的P值均＞0.05;其余7個研究因素各文獻研究結果不一致，Q檢驗的P值均＜0.05。見表2。

2.3 月經和生育因素與卵巢癌關系的meta分析結果 研究結果顯示，在4個月經因素中，除痛經合并后的OR值包括1沒有統計學意義外，月經周期≤30 d、月經不規則、月經初潮≤13歲的OR值都＞1;在6個生育因素中，除人工流產的合并OR值包括1沒有統計學意義外，自然流產、孕次＞2次、母乳喂養、產次3～4次、口服避孕藥的OR值均＜1。見表2。月經初潮年齡≤13歲女性發生卵巢癌的危險是月經初潮年齡＞13歲女性的2.06倍;月經周期≤30 d的女性發生卵巢癌的危險是月經周期＞30 d女性的3.43倍，而月經不規則女性發生卵巢癌的危險是月經規則女性的2.28倍。

表1 納入卵巢癌危險因素病例對照研究基本情況

表2 月經和生育因素與卵巢癌關系的meta分析結果

2.4 敏感性分析結果 對于研究中卵巢癌的月經和生育因素同時應用固定效應模型和隨機效應模型分別計算，并比較其結果，發現模型估計的合并OR值及95%CI非常接近，說明本研究的合并結果基本可靠。見表3。

2.5 meta分析發表偏倚的識別 對于卵巢癌各月經生育因素分別計算其失安全系數，在有統計意義的研究因素中，失安全系數從大至小依次為;月經周期、產次、口服避孕藥、母乳喂養、月經是否規則和自然流產、孕次、月經初潮。見表3。

表3 固定效應與隨機效應模型計算結果比較和失安全系數

3 討論

meta分析是對具有相同研究目的的多個獨立研究結果進行系統分析、定量綜合的一種研究方法，其目的旨在提高統計檢驗效能，評價研究結果的不一致或矛盾，能發現單個研究的不足，且處理大量文獻不受研究數目的限制，在臨床診斷、治療、危險性評價、預防干預、衛生服務與決策方面起著重要的作用〔18〕。

本研究分析的10個月經和生育相關因素中除月經周期、自然流產、口服避孕藥3個研究因素的一致性好，用固定效應模型進行分析，其余7個研究因素各文獻研究結果不一致，采用隨機效應模型進行分析。

關于卵巢癌的病因，最經典的是兩種假說:Fathalla〔19〕提出的“持續排卵假說”，認為卵巢癌的發生是由于持續的排卵造成卵巢上皮的不斷損傷由此刺激卵巢上皮不斷分裂所致;Stadel〔20〕提出“高促性腺激素假說”，認為卵巢上皮持續暴露于高水平的垂體促性腺激素而導致增生和癌變。人體正常的排卵周期依賴于垂體促性腺激素的調節作用，這兩種學說提出的機制都與人體內的排卵周期有關，依此而言，與排卵周期相關的月經和生育因素與卵巢癌密切相關。

一般認為，初潮年齡反映體內雌激素水平的變化，初潮年齡早，開始排卵時間早，卵巢上皮細胞接受刺激時間早，Moorman等〔21〕在美國白種婦女中研究也發現初潮年齡過早增加了發生卵巢癌的危險。月經周期＜30 d和月經不規則可能也是因為使排卵的次數增加，從而使患卵巢癌的危險性升高。

在生育因素中，除人工流產者與卵巢癌發生并不相關外，本研究的其他因素都是中國女性卵巢癌發生的保護因素。有自然流產者發生卵巢癌的危險是沒有自然流產者發生卵巢癌危險的0.52倍，孕次＞2次者發生卵巢癌的危險是≤2次者的0.68倍;產次3～4次者發生卵巢癌的危險是沒有妊娠者的0.32倍，有母乳喂養者發生卵巢癌的危險是沒有母乳喂養者的0.4倍;有口服避孕藥者是沒有口服避孕藥者的0.51倍。人工流產的作用可以解釋為妊娠使排卵次數減少有關。Gierach等〔22〕的研究發現，經產婦中首胎出生前的自然流產者相比無自然流產者其患卵巢癌危險減少〔校正后OR值是0.47，95%CI(0.30～0.75)〕而人工流產者則無意義〔校正 OR值是0.8，95%CI(0.44～1.47)〕，這正好與本研究結果相符。孕次和產次過多也是女性發生卵巢癌的保護因素，可能與懷孕時體內荷爾蒙激素水平改變有關，但不同荷爾蒙激素具體的作用機制還不清楚〔23〕。Moorman等〔24〕的研究發現，在絕經前婦女中，多產和卵巢癌的關系比絕經后的婦女聯系更密切。母乳喂養能降低發生卵巢癌的危險可能是因為婦女在妊娠和隨之的哺乳過程中，卵巢停止排卵，因此也就自然成為了卵巢癌的保護因素。國外一些研究都證實持續的母乳喂養能明顯降低卵巢癌的發病率〔25，26〕，口服避孕藥是卵巢癌的保護因素，是因為它抑制排卵和垂體促性腺素的分泌，國外有研究報道口服避孕藥能明顯降低女性發生卵巢癌的風險，女性持續服用避孕藥一年或一年以上停藥，在之后的30年仍然能降低發生卵巢癌的危險〔27〕。

由于本研究是流行病學觀察性研究的meta分析，納入的研究全部都是病例對照研究。因為有些文章報道研究結果時，只報道了影響因素的OR值以及OR值的95%CI，對于一些中間數據未列入文中，故不能得出review manager軟件繪制出meta分析所要求的漏斗圖，對研究中發表偏倚的估計就通過失安全系數來代替，在有統計學意義的月經生育因素中，月經初潮(m=4)、孕次(m=7)、月經是否規則(m=8)、自然流產(m=8)四個因素存在偏性，與卵巢癌的關系有待進一步證實，其余因素偏性不大，不過與單個研究相比，本研究結果更能從人群上概括我國女性月經和生育因素與卵巢癌的關系。另外，在分析之前對各月經和生育因素分別進行一致性檢驗時，只有3個因素一致性好，采用固定效應模型計算，其余7個因素均通過隨機效應模型進行合并，但之后再分別對各數據用隨機效應模型和固定效應模型進行敏感性分析，其結果基本一致，說明合并結果比較可信。

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