糖尿病足發生發展的危險因素

沈艷軍 畢會民 (武漢大學人民醫院內分泌科，湖北 武漢 430060)

糖尿病足(DF)是與局部神經異常和下肢遠端外周血管病變相關的足部感染、潰瘍和(或)深層組織破壞。在西方國家，5%～10%的糖尿病患者有不同程度潰瘍，截肢率是非糖尿病患者40倍，但報道的截肢率變化很大，這既有種族、生活方式等因素，也有記錄是否齊全等因素。在發展中國家，DF潰瘍和壞疽很常見，發現比較晚，常合并廣泛的感染。國際DF臨床共識特別強調DF重在預防，足病治療困難，及早識別DF及導致截肢的危險因素，采取有效的預防措施，可以使DF患者截肢率下降50%以上。

1 對象與方法

1.1 診斷標準 DF的診斷均按世界衛生組織1999年標準，參照Wanger分級標準進行分級，0級:有發生足潰瘍危險因素的足，目前無潰瘍;1級:皮膚局部有淺表潰瘍，臨床上無感染;2級:潰瘍深達肌腱、骨骼、韌帶及關節，無膿腫或骨感染;3級:潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎;4:局限性壞疽;5:足大部或全部壞疽。

1.2 對象 所選病例為2006年1月至2010年10月收治于湖北省人民醫院內分泌科，臨床資料相對完整的186例單純糖尿病(NDF)患者及136例合并DF患者〔1〕，并將DF患者根據是否截肢分為截肢組與非截肢組。

1.3 臨床資料采集 記錄患者一般資料:年齡、性別、體重指數(BMI)、踝肱指數(ABI)、糖尿病病程、足病程;既往史:吸煙、高血壓、冠心病、腦梗死;慢性并發癥:糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網膜病變(DR)、周圍神經病變(DNP)、下肢血管閉塞性病變(ASO);實驗室指標:空腹血糖(FBS)、餐后 2 h血糖(P2BS)、空腹C肽(FCP)、餐后2h C肽(P2CP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、血漿白蛋白(Ab)、血尿酸(UA)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB);另外對糖尿病足初次局部評估，參照Wanger分級標準進行分級，糖尿病足淺表創面采用無菌棉拭子擦拭取樣，深部膿腔用探針或清創時用無菌針筒取樣，即刻送檢細菌培養，并記錄培養結果。

既往史診斷標準:(1)吸煙:平均每天10支，連續5年以上;(2)高血壓:既往高血壓病史且正在服用降壓藥或未服藥的情況下非同日多次測收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg;(3)冠心病:既往心絞痛、心肌梗死病史或有典型的癥狀，并經心電圖、冠脈造影或冠脈減數造影等檢查確診為冠心病者;(4)腦梗死:有頸內動脈系統體征(偏癱、偏身感覺障礙、偏盲)或椎基底動脈體征(眼球震顫、共濟失調、交叉性癱瘓)且有影像學檢查頭顱CT掃描或頭顱MRI證實有梗死灶。

慢性并發癥診斷標準:(1)DN:尿蛋白排泄率(UAER)持續在20 μg/min以上，既糖尿病腎病Ⅲ～Ⅴ期患者納入;(2)DR:內分泌專科醫生行眼底鏡檢查診斷為糖尿病視網膜病變Ⅰ～Ⅵ期患者納入;(3)DNP:四肢遠端對稱性多發性麻木、發涼等神經病變癥狀，且下列一項客觀輔助檢查支持:肌電圖、10 g尼龍絲檢查觸覺異常、振動感覺閾值≥25 V并排除其他明顯原因引起者;(4)ASO:觸診足背動脈明顯減弱或消失，ABI＜0.9，下肢動脈彩色多普勒超聲或CT血管造影顯示多發動脈粥樣硬化或狹窄＞50%，符合其中一項即可。

1.4 治療方案 所有糖尿病足患者入院后完善足部X線、滲出物培養等檢查，給予胰島素強化控制血糖，并由我科專業護士進行糖尿病足潰瘍局部評估，評估后選擇相應敷料進行清創換藥，以及換藥后動態評估。滲出物培養及藥敏試驗結果回返前采用經驗抗生素抗炎，結果回返后選用敏感抗生素。同時給予擴管、改善循環等對癥支持治療。對經過上述治療無效或進行性加重患者，請骨外科協助評估后，確定截肢水平。

1.5 統計學方法 采用SAS9.1統計學軟件，計量資料用s表示，采用t檢驗，計數資料用例數和百分率表示，采用χ2檢驗。首先進行臨床資料的單因素分析，將差異有統計學意義的自變量進行多因素非條件Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 單因素臨床資料比較 NDF組與DF組經Logistic單因素分析，患者年齡、ABI、糖尿病病程、高血壓病史、收縮壓、合并DN、BNP、ASO、FBS、血脂紊亂、Scr、BUN、Ab、Hb、hs-CRP、WBC、血凝狀態等回顧指標差異有統計學意義。DF截肢組與非截肢組經Logistic單因素分析，患者 ABI、DNP、下肢血管病變、Ab、hs-CRP、WBC、FIB臨床指標差異具有統計學意義。見表1。

2.2 DF局部評估 對DF患者進行潰瘍局部評估，可見DF截肢率與Wanger分級成正相關。136例DF患者中Wanger分級1級37例，2級58例，3級21例，4級14例，5級6例。根據是否截肢分為兩組，非截肢組116例，截肢組20例。136例DF患者足部滲出物培養標本共有103例可見細菌生長，其中單一菌感染者78例，混合感染者25例，未感染者33例，所培養菌株中G+球菌感染者為48例，主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。G+鏈球菌感染者為22例，主要為糞腸球菌。G-桿菌感染者為39例，多數為銅綠假單胞菌、變形桿菌。另外尚有5例患者感染真菌。截肢組有更高的G-桿菌感染率，且多見需氧菌及兼性厭氧菌混合感染，差異均有統計學意義。見表2。

表1 單因素臨床資料比較

表2 截肢組與非截肢組DF局部評估比較(n)

2.3 多因素非條件Logistic回歸分析 根據是否合并DF，以單因素統計分析有意義的指標為自變量，將P＜0.05作為逐步回歸篩選變量的標準，進行多因素非條件Logistic回歸分析結果表明低ABI、FBS升高、血脂紊亂、hs-CRP及FIB升高、低Hb是發生DF的危險因素。見表3。

同樣在DF患者中以單因素統計分析有意義的指標為自變量，以有無截肢作因變量，將P＜0.05作為逐步回歸篩選變量的標準，進行多因素非條件Logistic回歸分析，結果表明ABI減小、低Ab、高hs-CRP、高 WBC、DF嚴重程度是DF患者截肢危險因素。見表4。

表3 糖尿病足危險因素非條件Logistic回歸分析

表4 DF截肢危險因素非條件Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病患者并不是自發地出現潰瘍、壞疽進而導致截肢，而是多種危險因素相互作用的結果。目前公認的基本病理機制是下肢血管病變、DNP和感染。足保護戰略的基本一點是集中在識別出糖尿病患者與足有關的異常，理解潰瘍如何演變，發現足截肢的危險因素，這樣預防潰瘍減少截肢的方案才能更合理。

3.1 一般資料及既往病史 本研究提示隨著年齡增加及病程延長，DF的發生率明顯增加，這與相關研究相一致〔1〕。其原因可能為老年糖尿病患者病程長，激素水平改變，代謝率、修復能力下降，動脈硬化、神經病變發生率增加。本文發現年齡、病程并不是DF發生的獨立危險因素。且上述因素在DF截肢與未截肢組無差異，提示年齡、病程與DF患者截肢與否無關。

既往病史中，合并高血壓尤其收縮壓升高在DF發生中起一定作用，可能與患者長期血壓升高，血管壁應力和剪切力增加，交感神經興奮性增高，引起下肢動脈結構和功能改變，導致血供障礙有關。在截肢組與非截肢組中上述因素未見差異，甚至有研究顯示血壓升高可能是DF截肢的保護性因素。

3.2 糖尿病慢性并發癥 有研究顯示，合并外周血管病變的患者約一半會出現DF潰瘍〔2〕，DF潰瘍合并外周血管病變的患者截肢率較無外周血管病者高(5%vs 2%)〔3〕。本文提示下肢血管閉塞程度是DF發生及進展為截肢的重要危險因素。對于DF潰瘍患者，應通過觸診動脈搏動、測量ABI，輔以下肢血管彩色多普勒超聲檢查評估下肢動脈硬化、斑塊、狹窄、閉塞程度，從而使得臨床上積極應用改善循環藥物及時施行血管介入或外科治療手段，以阻止向壞疽進展，降低截肢率，改善患者生活質量。

許多研究已表明周圍神經病變是DF發生的重要危險因素〔5，6〕，并發感覺神經病變的患者，足部皮膚的痛覺、壓力感覺閾值上升，易受到物理因素損傷;自主神經病變可引起汗腺分泌減少，皮膚干燥易裂，利于細菌侵入;運動神經病變可使足部肌肉萎縮，平衡失調，在足部形成異常受力點。以上因素共同造成DF的發生，同時也會影響糖尿病足的預后，動物實驗已證實神經病變可導致預后不良〔7〕。本研究在兩組對照組中均可見合并周圍神經病變率有統計學差異，不僅支持糖尿病周圍神經病變是DF發生的危險因素，還在人體實驗中證實周圍神經病變參與了DF截肢的發生，即預后不良。

早在DN病人出現微量蛋白尿時DF的發病率已增高〔8〕，隨著DN的發展，DF的發病率也逐漸升高，本研究中DF組較單純糖尿病組血尿素氮水平及DN合并率高，支持既往研究。其原因可能為:長期糖代謝紊亂使全身大、中血管、微小血管病變的同時，下肢血管、神經及腎臟血管的功能和形態也發生異常;另外，DN時腎小球濾過膜的通透性增加，蛋白質等營養物質丟失并造成下肢水腫，惡化血液循環，因此DN參與了DF足部潰瘍的發生，但未提示導致截肢發生。

3.3 糖毒性與脂毒性 本研究提示DF的發生與高血糖狀態有關。持續的高血糖，糖基化終末產物增加，引起微循環缺氧及血流灌注不足使糖尿病患者血液處于高凝狀態。有研究證實胰島素抵抗與肥胖、高血壓、高甘油三酯呈正相關，與HDL-C呈負相關〔9〕。胰島素抵抗可提高脂肪酶活性，使HDL分解增加，HDL-C水平的下降及LDL-C水平的升高易發生血管病變。本文也證實糖毒性及脂毒性均參與外周血管結構及血液流變學改變，進而導致DF發生。然而上述改變在截肢組與非截肢組未見統計學差異，這可能與研究對象均為DF患者，長期的血糖、血脂紊亂，導致慢性并發癥的危險因素在兩組患者中分布狀況基本一致有關。

3.4 凝血功能 在凝血功能方面，本研究提示DM患者發展成DF的過程中，血液呈高凝狀態。可能因血小板黏附和聚集異常而引起毛細血管閉塞。Logistic回歸分析提示去除混雜因素后，FIB為DF發生的獨立危險因素，因為FIB及其降解產物不僅能直接損害血管壁，刺激平滑肌細胞增生和遷移，引起血管內皮功能異常;而且可直接激活血管內皮細胞，促進黏附分子表達，導致內皮細胞功能失調〔10，11〕，從而促進動脈粥樣硬化的進展。此外，本文提示FIB不僅參與DF的發生還是其進展為截肢的危險因素。FIB轉化成纖維蛋白參與凝血過程，纖維蛋白可與血小板膜上受體結合，導致血小板聚集引起血管內皮細胞損傷。由于FIB分子量大、不對稱性強、濃度高又有聚集作用，其含量增多可以直接導致血液黏稠度增加，DF患者凝血功能異常進一步加劇了下肢動脈硬化和局部血栓形成。

3.5 炎癥 白細胞在發揮防御作用的同時，由于產生和釋放有毒顆粒的機會相應增大，進而導致炎癥反應的擴大化，造成自身組織的嚴重損傷〔12〕。另外長期高血糖使白細胞趨化功能低下及局部組織高糖等狀況下細菌易增殖而造成DF合并感染的難以控制性。本研究結果顯示無論DF組、NDF組還是截肢組、非截肢組相比較，白細胞計數及hs-CRP量前者均高于后者，hs-CRP在兩組多因素Logistic回歸分析中均進入方程，白細胞計數僅進入DF組與NDF組多因素Logistic回歸方程。有研究證實hs-CRP是肝細胞合成的一種較為典型的急性時相蛋白和預后有密切關系〔13〕。研究認為炎癥反應、免疫激活以及相應代謝變化均受到神經-內分泌激素的調節，構成神經-內分泌-免疫網絡，免疫系統激活產生的各種炎癥因子均能誘導胰島素抵抗的發生。本文提示DF患者長期受慢性、持續性炎癥困擾，胰島素抵抗進一步加強，病情進一步惡化，成為截肢的危險因素。

3.6 DF局部評估 局部感染是足潰瘍最終截肢的主要原因，Wagner1～2級的足潰瘍未累計骨組織，感染較輕，預后尚可，一般能愈合，而Wagner3級及以上則表明感染涉及骨質，不易控制，嚴重的缺血合并感染常導致患肢不可逆的損害，截肢率明顯增高〔14〕。本研究結果提示DF Wanger分級是DF患者截肢的獨立危險因素。局部感染在糖尿病足潰瘍的病程中可以造成創面水腫、滲出，影響肉芽組織生成造成潰瘍難以愈合，最終發展為深部組織壞死，壞疽。因此，DF潰瘍的評估能夠幫助判斷肢體是否能夠保留、患者有無生命危險。評估常常需要進行多次，實驗室指標主要包括血常規、血沉、血培養、hs-CRP，如果情況惡化，需要進行外科探查和足部MRI掃描確定組織受累程度，評價治療效果，以決定是否需要進行外科手術。近年來，由于抗生素的廣泛應用，使臨床上引起感染的細菌譜發生明顯改變，條件致病菌、寄生菌、混合菌感染增多，本研究結果與以上報道基本一致，因此在治療DF感染時應及時進行病原學檢查，以早期診斷和針對性抗菌治療，防止濫用藥物。

3.7 營養狀態 本研究發現DF組血紅蛋白水平明顯低于NDF組，經回歸分析證實血紅蛋白是糖尿病足患者的獨立保護性因素。可能由于氧化應激、內毒素以及糖基化介導作用于紅細胞膜蛋白，以致延長了高糖毒性對紅細胞功能的破壞作用〔15〕。本研究發現低白蛋白是DF截肢的獨立危險因素，DF患者往往提示外周血管及神經病變嚴重，免疫功能減退，蛋白質合成能力下降以及代謝紊亂造成的繼發性營養不良，而創面愈合過程需要大量的營養支持，因此，患者的營養狀態對DF的預后起著至關重要的作用〔16〕。

總之，DF發生發展涉及多種危險因素，臨床防治工作關系到內分泌科、血管內外科、骨科、皮膚科等多種學科，因此要有效地做好DF的防治，必須建立多學科的協作機制。通過宣教DF知識，改變生活方式，加強糖尿病患者的個人防護知識教育，提高公眾健康意識和對足部防護知識的認識，積極控制血糖、血脂、血壓及慢性并發癥，糾正貧血、低蛋白血癥等早期干預，能夠在一定程度上預防DF的發生，對已發生DF的患者，在DF清創換藥控制感染的同時，還要改善下肢血供和進行營養支持，以減少糖尿病足截肢的發生。

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