冠狀動脈痙攣對急性心肌梗死發病的影響

黃浙勇 錢菊英 葛均波

（復旦大學附屬中山醫院心內科，上海市心血管病研究所，上海 200032）

冠狀動脈痙攣對急性心肌梗死發病的影響

黃浙勇 錢菊英 葛均波

（復旦大學附屬中山醫院心內科，上海市心血管病研究所，上海 200032）

冠狀動脈（冠脈）內血栓形成是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的主要發病機制，但亞洲人AMI中冠脈痙攣發生率較高，所以冠脈痙攣被認為與易損斑塊破裂和AMI發生有密切關系。在當今“血栓”機制深入人心的背景下，血管痙攣等其他發病機制并未受到應有的重視。因此有必要強調冠脈痙攣的意義，要在基礎和臨床方面繼續深入研究。

1 冠脈痙攣和AMI的關系

隨著冠脈造影的開展，AMI患者在心肌梗死后急性期以及梗死前均直接觀察到了冠脈痙攣存在的證據。

有3%～4%的AMI患者冠脈造影結果基本正常，但AMI依然存在，由此認為冠脈痙攣是AMI發生的首要原因［1－3］，但要精確研究該問題存在一定的難度。首先，冠脈痙攣為一過性表現，難以捕捉；其次冠脈痙攣和血栓形成互為因果，難以判斷“雞先蛋先”；最后，冠脈造影前常規應用硝酸甘油使冠脈痙攣發生的作用被低估。退而求其次，冠脈痙攣誘發試驗可能在一定程度上能反映痙攣在心肌梗死發病中的作用。

2000年Pristipino等［4］的研究顯示，AMI患者中誘發試驗的陽性率很高，并且亞洲人AMI患者冠脈痙攣誘發率為高加索人的3倍。另一個較大樣本量的單中心研究［5］的結果更甚，240例日本AMI患者行乙酰膽堿激發試驗，陽性率達72.5%（174/240）；罪犯血管和非罪犯血管陽性率分別為70.8%（170/240）和49.9%（230/461）。由此推測，在心肌梗死發病過程中，血管收縮性增強或冠脈痙攣可能是重要的發病啟動機制之一。

但血管痙攣和斑塊破裂存在互為因果的關系，一方面血管收縮可導致斑塊破裂，另一方面，斑塊破裂后局部血小板和炎癥介質的聚集又可引起新一輪的血管收縮（繼發性冠脈痙攣）。因此，急性冠脈綜合征或AMI患者進行痙攣誘發藥物試驗的陽性率并不能真正反映冠脈痙攣的啟動作用（扳機作用）的狀況。

2 冠脈痙攣相關性AMI的臨床特點和預后

2.1 臨床特點

Kim等［6］的研究納入麥角新堿激發試驗證實為冠脈痙攣且冠脈造影結果正常的231例患者，將其分為變異性心絞痛組（n＝202）和AMI組（n＝29），另外將84例伴顯著固定性狹窄的AMI患者作為對照組。盡管變異型心絞痛組的高血壓、糖尿病以及吸煙的比例均低于對照組，但AMI組和對照組并無差異。變異型心絞痛組的血漿高敏C反 應 蛋 白 （high－sensitivity C－reactive protein，hsCRP）和纖維蛋白原水平顯著低于AMI組和對照組。因此，冠脈痙攣相關AMI患者的臨床特征與變異性心絞痛相似。

對于單純血管痙攣導致的心肌梗死患者，盡管心肌損傷指標升高，但如無斑塊破裂，則反映斑塊破裂的一些血清學指標并不升高，此點可能有助于鑒別AMI的病因。2009年Kobayashi等［7］報道1例典型急性前壁心肌梗死患者，其人可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（s LOX－1）［8］正常，且經冠脈造影證實冠脈正常，乙酰膽堿激發試驗陽性，證實AMI由單純冠脈痙攣所致。

2.2 預后

病24 h內急診經皮冠狀動脈介入術（percutanenous coronary intervention，PCI）治療的AMI患者，根據發病10～20 d的乙酰膽堿激發試驗結果分為痙攣組和非痙攣組。隨訪6～82個月后發現，痙攣組主要心血管不良事件（major adverse cardiac event，

日本一個單中心研究［5］納入240例發MACE）事件（包括死亡、急性冠脈綜合征和再次血運重建）顯著高于非痙攣組（47.1%比27.3%，P＝0.0055），提示冠脈痙攣是AMI患者的一個獨立的不良預后因子。

3 冠脈痙攣誘發AMI的機制

冠脈痙攣可能廣泛參與AMI的諸多發病過程，與血栓形成互為因果，在某些特定病例中起關鍵性作用（圖1）。

圖1 冠脈痙攣導致AMI機制示意圖

3.1 冠脈痙攣誘發斑塊破裂

斑塊破裂后血栓形成是AMI的主要發病機制。臨床實踐表明，嚴重冠脈痙攣患者產生的局部機械力足以壓迫支架發生變形［9］，因此冠脈痙攣可能是易損斑塊破裂的一大誘因。痙攣產生剪切力并施加于冠脈病變，造成內皮細胞重排和纖維帽皺裂或破裂，高致凝性的斑塊內容物暴露于血流，激發血栓形成和管腔堵塞。另外，反復痙攣可通過炎性途徑誘發易損斑塊的形成和斑塊破裂的發生。斑塊破裂后局部血小板和炎癥介質的聚集又可引起新一輪的血管收縮（繼發性冠脈痙攣）［10］。

3.2 冠脈痙攣誘發壁內出血

動物實驗［11］表明，冠脈痙攣導致的壁內血腫容易發生于以下情況:（1）冠脈突然嚴重痙攣；（2）富含毛細血管的斑塊；（3）富含脂質的軟斑塊。斑塊內出血的臨床病理學意義有如下方面:（1）斑塊內壓力增大促發斑塊破裂或內膜撕裂，導致血栓形成；（2）出血物質本身為致動脈粥樣硬化物質，可以促進膽固醇沉積、巨噬細胞浸潤、脂核擴大，增加斑塊不穩定性［12］；（3）斑塊內出血導致斑塊容積突然增加、管腔縮小，嚴重者直接導致冠脈完全性閉塞和AMI的發生。關于痙攣引發壁內出血的臨床資料較少，Etsuda等［13］采用血管鏡發現變異型心絞痛患者冠脈痙攣部位存在內膜下出血。Suzuki等［14］對顯著狹窄斑塊病理學檢查發現，痙攣誘發部位存在內膜出血現象。2011年Terasawa等［15］報道1例在變異型心絞痛基礎上發生AMI的患者，對血栓切除標本的病理學檢查發現，AMI的原因為壁內血腫導致內膜片撕脫引發冠脈栓塞。

3.3 冠脈持續痙攣

Kuga等［11］在豬冠脈痙攣模型冠脈內注射5－羥色胺維持120 min，結果發現83%的豬出現AMI。由于該實驗過程中持續使用鏈激酶，病理學檢查排除冠脈內血栓形成機制，因此證實持久冠脈痙攣本身可以誘發AMI。值得注意的是，在固定性狹窄基礎上，即使是輕微的冠脈痙攣也可導致心肌缺血甚至心肌梗死。例如，50%狹窄部位血管外徑減小9%，就能導致管腔100%的閉塞；而90%的狹窄部位發生血管收縮，血管外徑減少0.5%就可導致完全閉塞。

3.4 易栓狀態

冠脈痙攣患者常伴有高凝、纖溶活性下降、血小板和黏附分子活化等改變，構成急性冠脈綜合癥的易栓狀態［16－17］。另外冠狀動脈痙攣閉塞基礎上局部可出現冠狀動脈血流緩慢或停滯現象，容易導致繼發血栓形成［18］。

4 臨床意義

4.1 發病機制的認知對臨床治療策略具有重要的指導價值

學術界對于血栓形成和AMI的因果關系已經持續爭論了200年。在1980年Dewood等［19］通過急診冠脈造影證實冠脈血栓是AMI的主要原因后，AMI治療進入溶栓時代，該手段極大改善了AMI患者的預后。冠脈痙攣不僅是變異性心絞痛的關鍵環節，而且參與不穩定型心絞痛、心肌梗死和心性猝死等多種類型急性冠脈綜合征的發生［20－21］。因此，除穩定斑塊和抗栓治療外，抗血管痙攣治療對防治急性冠脈綜合征也十分重要。如何無創、簡單、有效地篩選冠脈痙攣患者，可能是以后臨床研究中需要關注的課題。

4.2 β受體阻滯劑可否安全應用

AMI后患者使用β阻滯劑的益處已經得到證實，但證據絕大部分來自歐洲國家。鑒于亞洲AMI人群冠脈痙攣更加普遍，而β受體阻滯劑存在加重或誘發痙攣的可能性，我們不得不懷疑在亞洲AMI人群中使用β受體阻滯劑是否同樣安全有效。為回答這一問題，日本2004年公布了一項多中心、前瞻性、隨機性的研究［22］，比較了β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑對AMI患者預后的影響。結果顯示兩組的心源性死亡、再次心梗、不穩定性心絞痛、中風的發生率無統計學差異，但是β受體阻滯劑組冠脈痙攣發生率高于鈣通道阻滯劑組（1.2%比0.2%，P＝0.027）。2010年日本另一項研究［23］納入69例AMI患者，觀察急診PCI后口服阿替洛爾50 mg/d（阿替洛爾組n＝35，對照組n＝34）對4周后麥角新堿激發試驗的效應，結果發現，2組間冠脈痙攣誘發率并無差異 （31%比15%，P＝0.135），但由于樣本量較小，結論有待商榷。結合上述兩項日本研究，我們認為，得出β阻滯劑不會誘發或加重冠脈痙攣的結論為時尚早。因此對于血管痙攣性心絞痛患者發生AMI的這一特殊人群，使用β受體阻滯劑有必要采取謹慎態度，尚需進一步進行臨床試驗。

4.3 阿司匹林可否安全應用

脈綜合征的主要病理基礎，冠脈痙攣機制本身和血栓形成也互為惡性循環環節。因此原則上，不論有無變異型心絞痛病史，也不論冠脈痙攣激發試驗是否陽性，所有AMI患者必須進行抗血小板聚集的治療。無論是變異性心絞痛患者或冠脈痙攣所致的其他臨床類型，都應當應用阿司匹林。如患者既往有可疑阿司匹林誘發冠脈痙攣病史，可換用其他種類的抗血小板聚集的藥物，如氯比格雷和西洛他唑等。

血栓形成是急性冠

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Role of Coronary Vasospasm in the Development of Acute Myocardial Infarction

HUANG Zheyong QIAN

Juying GE Junbo Department of Cardiology，Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China

R542.2

A