利培酮對首發偏執型分裂癥患者血糖及血脂代謝的影響

張六平 易正輝 盧衛紅▲

1.上海市黃浦區精神衛生中心，上海 200001；2.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，上海 200030

精神分裂癥終生患病率大約是1%[1]，具有高復發率、高致殘率等的特點，嚴重影響患者的社會功能，給患者、家庭和社會都帶來沉重的疾病負擔[2]。由于大多數精神分裂癥患者需要長期堅持服藥，然而因為藥物的副反應，尤其是代謝綜合征問題尤為突出，會直接影響著患者服藥的依從性，導致患者不能堅持服藥，而其中代謝綜合征中又以體重超重、血壓升高、血糖和血脂的代謝異常四項最為突出，同時也增加了心腦血管事件死亡風險，造成嚴重不良后果[3-4]。

非典型抗精神病藥物利培酮因其性價比較高，目前仍得到廣泛的應用。雖然既往已有一些關于利培酮與糖脂代謝影響的研究，但是研究結果卻并不一致，而且樣本的同質性較差。本研究通過對精神分裂癥的一個亞型——偏執型分裂癥進行研究，口服利培酮治療8周后測定空腹血糖、血膽固醇及三酰甘油的情況，入組患者均為首發偏執型分裂癥，進一步了解利培酮對于首發偏執型分裂癥患者糖脂代謝的影響，以期為臨床應用利培酮引起糖脂代謝紊亂提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2009年1月～2012年1月在上海市精神衛生中心和黃浦區精神衛生中心住院、符合《CCMD-3》診斷標準的偏執型精神分裂癥患者；首次發作，入院前1個月未服用過抗精神病藥物；住院后予利培酮單藥治療至少8周；入院時排除高血壓病、糖尿病、高血脂癥及嚴重的肝腎重要臟器疾病史。共入組169例患者，平均年齡（33.87±9.24）歲，其中，男97例（57.4%），平均年齡（34.07±8.36）歲；女72例（42.6%），平均年齡（33.62±9.84）歲；男女患者間平均年齡差異無統計學意義（t＝0.56，P=0.79），有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 自制人口學資料調查表，入院用藥前測定空腹血糖（FBS）、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）濃度；予利培酮治療8周后復查FBS、TC、TG濃度。所有患者均統一飲食。

1.2.2 給藥方案 治療藥物均從小劑量開始，起始劑量1 mg/d，一般約7 d達到治療劑量4～6 mg/d，平均（4.5±1.6）mg/d。必要時可合用小劑量苯二氮類藥物及安坦。

1.3 統計學方法

全部數據采用SPSS 17.0統計軟件包進行統計，采用one-sample-kolmogorove-sirmnov進行正態檢驗，不符合正態分布的數據采用非參數Mann-Whitney u檢驗；治療前后測定值的比較采用配對t檢驗，性別間差異比較采用成組t檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

患者治療第8周末與治療前血脂指標測定結果顯示，入組 時 血 糖（4.25±0.92）mmol/L、血TC（3.47±0.59）mmol/L、血TG（0.46±0.12）mmol/L。經過8周利培酮治療后患者血糖為（4.33±0.87）mmol/L，與治療前比較血糖變化不明顯（t＝1.37，P=0.21）；血TC為（3.53±0.76）mmol/L，與治療前比較血糖變化不明顯（t＝1.02，P=0.39）；血TG為（0.51±0.11）mmol/L也無明顯變化（t＝1.28，P=0.27）。

然而進一步按性別分組后，由表1可見，基線期男女組之間血糖、TC及TG濃度差異無統計學意義。經過8周利培酮治療后，男女組兩組血糖均無明顯變化，且男女兩組間血糖變化也無差異（t＝1.55，P=0.14）；同樣經過8周利培酮治療后，男女組兩組總TC水平均無明顯變化，且男女兩組間總TC變化也無差異（t＝1.64，P=0.11）；對于TG水平，女性患者組治療后TG水平略有下降，但差異無統計學意義，而男性組患者卻顯示經過利培酮治療后TG升高顯著，男女之間TG水平的變化存在顯著差異（t＝3.07，P=0.02）。見表1。

表1 利培酮治療8周前后血糖、血脂測定結果比較（±s，mmol/L）

表1 利培酮治療8周前后血糖、血脂測定結果比較（±s，mmol/L）

指標 男性 女性 t值 P值FBS基線期第8周差值TC基線期第8周差值TG基線期第8周差值4.23±0.88 4.31±0.73-0.12±0.03 4.26±0.94 4.36±0.92-0.10±0.02 1.55 0.14 3.46±0.61 3.51±0.88 0.05±0.01 3.48±0.57 4.55±0.73 0.07±0.01 1.64 0.11 0.45±0.12 0.59±0.19 0.15±0.14 0.47±0.11 0.42±0.12-0.05±0.01 3.07 0.02

3 討論

到目前為止，研究已經確證非典型抗精神病藥療效肯定，錐體外系不良反應少而輕，對認知功能影響少，因而目前已被廣泛應用。但是盡管如此，仍有很多研究顯示非典型抗精神病藥對于精神分裂癥患者存在影響出現代謝綜合征，如引起體質量的增加、血糖及血脂代謝的異常，從而增加了冠心病、糖尿病、高血壓的發生風險，嚴重影響患者的服藥依從性和心身健康[5-8]。近年來，對于精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥物后出現的代謝綜合征問題越來越收到重視，其中尤以血糖、血脂代謝異常最為重要。

利培酮是目前應用將為廣泛的非典型抗精神病藥物之一，其對糖脂代謝的影響研究結果并不一致。之前國內劉俊彪等[9]研究顯示利培酮治療6周后患者就出現了血糖顯著上升。而國內外大部分研究還是顯示利培酮對于精神分裂癥患者血糖無影響。鄭一瑾等[10]對首發精神分裂癥患者予利培酮治療8周后血糖無明顯變化，國外Citrome[11]的研究也得到同樣的結果。國內陶建青等[12]進行的一項薈萃分析，將國內8項研究納入分析發現利培酮治療精神分裂癥患者12周內血糖無明顯變化。然而國外一些研究卻顯示出利培酮治療后患者會出現血糖顯著血糖下降[13]。國內吳仁容等[15]研究發現利培酮對TC、TG升高作用不明顯。但是國內劉燕等[16]研究發現精神分裂癥患者予利培酮治療后TC、TG均顯著升高。Kraus等[17]研究也發現同樣的結果。以上這些研究結果的不一致可能與研究樣本的同質性差有關。

而本研究著眼于精神分裂癥的一個常見亞型－偏執型分裂癥，并且入組首發且至少停藥一個月的患者，減少了研究中的可能混雜因素。通過利培酮的8周治療隨訪研究，結果發現患者總體上FBS、血TC及TG沒有變化。然而進一步根據性別將患者分層后卻發現，男女之間在TG水平上利培酮的影響存在差異。利培酮對于男性患者血TG水平無影響，而女性患者血TG水平顯著升高。之前本課題組曾對首發精神分裂患者的血糖及血脂研究發現利培酮對于血甘油三脂和TC均有影響[18]。但該研究并沒有將患者的亞型分類，存在一定的混雜因素。本研究是在前期研究的基礎上，進一步了探討利培酮對于首發偏執型分裂癥患者血糖血脂代謝的影響，為臨床用藥提供循證依據。

目前利培酮引起TG升高的機制還不清楚。有學者認為原因之一可能是患者自身存在著原發性冠心病、高血壓、腦血管疾病、糖尿病等多種潛在的與肥胖相關疾病的危險因素。另外有研究還發現抗精神病藥物會作用于機體的下丘腦調節中樞，導致機體食欲增加，再加上精神分裂癥患者活動量的減少，另一方面又導致能量過剩脂肪儲存增加，最終使得使患者TG升高。如OTA等人對小鼠研究就發現，對小鼠連續進行21 d的利培酮注射后，小鼠會出現編碼血脂受體（Ob-Ra）轉導基因表達水平升高，及細胞因子抑制通路3（SOCS-3）基因表達水平的上調。而這種Ob-Ra轉導基因表達水平升高會直接引起小鼠血TG的升高。而另一方面SOCS-3基因表達水平的上調可能會通過調節患者的食欲從而進一步引起血TG的升高[19]。

本研究顯示，經利培酮治療后8周后，男女組之間TG變化存在差異，男性患者TG升高的程度顯著，而女性患者TG反而略有下降，但無統計學差異，這提示利培酮對于男性血脂代謝影響明顯，可能是由于男性患者食欲較女性增加更大所致[20]。

利培酮對首發偏執型分裂癥患者血TG的影響并存在性別差異，利培酮升高男性患者血TG水平。利培酮對首發偏執型分裂癥患者FBS及TC的影響不明顯，也無性別差異。值得指出的是，本研究還存在很多不足之處，如樣本數相對還較小，故所得結果需謹慎，僅供臨床中選擇用藥時參考，進一步有待今后的大樣本多中心的隊列研究中加以證實。

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