萬古霉素單用與聯用磷霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺部感染的療效比較

胡文 鄧國泉 伍婷 何嵐 胡金家

（1 江西省宜春市人民醫院臨床藥學室 宜春336000；2 上海交通大學醫學解剖學教研室 上海200025）

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為院內感染的重要病原菌[1]，具有多藥耐藥特征，感染病死率極高，臨床將其所導致的感染與乙型肝炎、艾滋病一起稱為當今世界三大感染性疾病，其導致的全身性嚴重感染病死率≥50.0%，已引起世界衛生組織和發達國家的高度重視[2]，深入尋找更安全、經濟和有效的藥物治療方法對抗MRSA 肺部感染具有重大意義。萬古霉素是治療MRSA 感染的首選藥物[3]，萬古霉素的毒副作用大，可導致嚴重的耳毒性和腎毒性，因此臨床應用受到局限。體外實驗證明：萬古霉素在與磷霉素聯合應用后，可降低其單用對MRSA 的防耐藥突變濃度，縮小耐藥突變選擇窗，防止耐藥突變菌的產生，其抗菌作用顯著提高，呈現出協同或相加作用[4]。因此我們選用磷霉素與萬古霉素聯用作為治療組與萬古霉素單用對照組相比較，比較兩者的臨床療效及不良反應發生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007 年1 月～2011 年12 月本院收治18～60 歲MRSA 肺部感染病人，全部病例有不同程度雙肺干、濕性羅音，痰液增多，血象增高等臨床表現，所選病例3 次痰培養均為MRSA 單純感染，取痰過程由專業護理人員按規范操作完成。病例排除標準：（1）有磷霉素或萬古霉素過敏史者；（2）嚴重的心、肝、腎功能不全者。50 例隨機分為兩組：治療組27 例，聯用萬古霉素和磷霉素，男15例，女12 例；對照組23 例，單用萬古霉素，男12例，女11 例。兩組病例在年齡、性別比例、中性粒細胞數及疾病狀態上差異均無顯著性（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 全部患者在發現感染的當天或者第2 天開始抗菌治療。治療組聯合應用磷霉素和萬古霉素，磷霉素8 g/d，分2 次靜滴；萬古霉素1 g/d，分2 次靜滴，靜滴時間＞1 h。對照組單獨使用萬古霉素2 g/d，分2 次靜滴，靜滴時間＞1 h。兩組患者的療程取決于感染的程度，為5～10 d。

1.3 臨床療效標準 根據衛生部藥政管理局1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，臨床療效分為以下4 級：痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4 項中有l 項未完全恢復；進步：用藥后，病情有所好轉，但不明顯；無效：用藥72 h 后無明顯進步或加重。依痊愈和顯效計算有效率。

1.4 統計方法 應用SPSS12.0 統計包處理數據，數據用均數±標準差(±S)表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗分析，率的比較用χ2檢驗，P ＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組總有效率88.9%，無1 例惡化及死亡；對照組總有效率82.6%：兩組經χ2檢驗差異無顯著性（P ＞0.05），具體見表1。治療組平均2.5 d 顯效，對照組平均3.5 d 顯效，治療組顯效時間較對照組有降低趨勢。

表1 治療組和對照組臨床療效比較 例

2.2 不良反應 治療組用藥后皮膚發紅0 例，皮疹0 例，煩躁0 例；對照組皮膚發紅2 例，輕度皮疹1例，煩躁1 例，予抗過敏治療后好轉，不良反應發生率為17.4%。治療組較對照組不良反應發生率顯著下降。

2.3 治療前后腎功能檢測指標變化 見表2。

表2 治療組和對照組治療前后腎功能檢測指標變化 (±S)

表2 治療組和對照組治療前后腎功能檢測指標變化 (±S)

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

血肌酐(μmol/L)血尿素氮(μmol/L) 肌酐清除率(mL/min)時間對照組治療組 對照組 治療組 對照組治療組治療前 118.0±8.3 116.1±7.3 8.6±0.8 8.6±0.6 93.3±4.698.6±3.1治療5d 143.3±7.3* 91.6±5.8# 11.8±0.8* 7.7±0.63#70.7±4.8* 96.4±3.2#

3 討論

金黃色葡萄球菌是革蘭陽性球菌種主要致病菌之一，自1961 年英國首次報道耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicilin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）后，MRSA 成為革蘭陽性球菌的主要變遷菌之一[5]，已占金黃色葡萄球菌的20%～61%。MRSA 因其對抗生素的高度耐藥性及其診治的復雜性令廣大臨床醫生感到異常棘手，其常見感染部位為下呼吸道感染、外科傷及導管相關感染[6～7]，可引起嚴重感染如肺炎、化膿性骨髓炎、傷口感染、敗血癥甚至膿毒血癥等多種疾患，患者多見于兒童、老年人、免疫力低下和長期住院患者，不僅感染發病人數多，死亡率也很高，其引起醫院和社區獲得性感染的比例在不斷上升[5]，自發現至今感染幾乎遍及全球，成為院內感染的重要病原菌之一。

萬古霉素是治療MRSA/MRSE 感染的首選藥物[3]，但其抗感染仍有許多不利因素。其毒副作用大，可導致嚴重的耳毒性和腎毒性，同時隨著萬古霉素的廣泛應用，最小抑菌濃度（MIC）逐年上升，形成MIC 飄移現象[8～9]，使其臨床應用受到局限。磷霉素為一種游離酸，具有獨特的化學結構與抗菌作用機制，抗菌譜廣，與其它抗生素或抗菌藥之間不但沒有交叉耐藥性，而且多數呈現協同作用；同時磷霉素毒性低，無抗原性，具有免疫調節、抗過敏和減輕其他不良反應的作用。我們聯用萬古霉素與磷霉素，降低萬古霉素劑量至一半可發揮相同的抗菌療效，雖然顯效時間無顯著差異，但是有明顯下降趨勢，尚需擴大樣本數，作進一步觀察。單用常規劑量萬古霉素有較明顯的皮疹等不良反應出現，并伴隨早期用藥產生的腎功能損傷；本研究中二者聯用可有效降低萬古霉素不良反應，減少用藥產生的腎功能損傷，但其原因是磷霉素減輕萬古霉素不良反應，還是萬古霉素劑量減少從而降低血藥濃度，需進一步實驗證明。

本研究顯示，萬古霉素和磷霉素聯用可以有效降低萬古霉素用藥劑量，降低不良反應發生率，兩者臨床療效相當，合理聯用二者治療MRSA 感染肺炎患者在降低用藥經費的同時，又是安全、可靠的，可作為治療MRSA 肺部感染的經驗性用藥之一。

[1]Fridkin SK.Increasing prevalence of antimicrobial resistance in intensive care units[J].Crit Care Med,2001,29(4 Suppl)：64-68

[2]Louie L,Matsumura SO,Choi E,et al.Evaluation of three rapid methods for detection of methicillin resistance in staphylococcus aureus[J].J Clin Microbiol,2000,38(6)：2 170-2 173

[3]Hanaki H,Labischinski H,Sasaki K,et al.Mechanism of vancomycin resistance in MRSA strain Mu50 [J].Jpn J Antibiot,1998,51(3)：237-247

[4]王瑾,王昆,裴斐,等.磷霉素與萬古霉素對90 株革蘭陽性球菌的聯合藥敏研究[J].藥物與臨床,2003,18(5)：3

[5]Cafferkey MT,Hone R,Coleman D,et al.Methicillin-resistant staphylococcus aureus in Dublin 1971-84 [J].Lancet,1985,2(8457)：705-708

[6]張礪,王曉蕾,黃成,等.成都地區2001-2006 年兒童感染性疾病常見病原菌變遷及耐藥分析[J].中華兒科雜志,2007,45(12)：927-931

[7]Rogers SN,Proczek K,Sen RA,et al.Which patients are most at risk of methicillin resistant staphylococcus aureus：a review of admissions to a regional maxillofacial ward between 2001 and 2005 [J].Br J Oral Maxillofac Surg,2008,46(6)：439-444

[8]Drugs for MRSA with reduced susceptibility to vancomycin [J].Med Lett Drugs Ther,2009,51(1311)：36-37

[9]De Sanctis JT,Swami A,Sawarynski K,et al.Is there a clinical association of vancomycin MIC creep agr group II locus, and treatment failure in MRSA bacteremia[J]?Diagn Mol Pathol,2011,20(3)：184-188