MACOPB方案治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床分析

[摘要] 目的 觀察MACOPB方案治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的近期療效及不良反應。 方法 對28例難治復發性NHL患者應用MACOPB方案（MTX 400 mg/m2第2、6、10周靜滴，24 h后四氫葉酸鈣15 mg/m2，qh×6次解救， MIT 6 mg/m2第1、3、5、7、9、11周靜滴，CTX 400 mg/m2第1、3、5、7、9、11周靜滴，VCR 2 mg第2、4、6、8、10、12周靜滴，DXM 10 mg qd×2周靜滴后減量，BLM 10mg/m2第4、8、12周靜滴）化療，評定療效。 結果 28例患者總有效率為78.6%（22/28），完全緩解（CR）率為60.7%（17/28），部分緩解（PR）率為17.9%（5/28）。毒副反應主要為骨髓抑制、黏膜炎、胃腸道反應等。全組病例支持治療下均能完成所有化療，全組無致死性毒性反應發生。 結論 MACOPB方案可用于治療難治復發性NHL，有較好的近期療效，治療相關不良反應輕微，易于控制。為能夠再次緩解的復發淋巴瘤患者進行造血干細胞移植提供了治療機會。

[關鍵詞] MACOPB方案；復發；難治；非霍奇金淋巴瘤

[中圖分類號] R733.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）33-0120-02

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常見的血液系統惡性腫瘤之一，初治NHL患者多數對放療或化療敏感，但約50%～60%的侵襲性NHL患者一線治療后出現耐藥、復發，還有少數患者采用一線標準治療無效，變為復發、難治性NHL，治療效果差。本科于2007年1月～2011年6月共收治復發、難治性NHL 28例，采用改良MACOPB方案（甲氨蝶呤（MTX）+米托蒽醌（MIT）+環磷酰胺（CTX）+長春新堿（VCR）+地塞米松（DXM）+博萊霉素（BLM））聯合方案化療，取得了較好的近期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組28例中，男18例，女10例；中位年齡46（35～69）歲，全部病例均有明確的病理學診斷。其中免疫組化分型B淋巴細胞型24例，T淋巴細胞型4例，病理分型為彌漫大B細胞型22例，血管免疫母細胞淋巴瘤1例，套細胞淋巴瘤1例，外周T細胞淋巴瘤3例；臨床分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期l4例，Ⅳ期6例，有B癥狀25例。所有患者之前至少已接受1種2療程其他化療方案，包括CHOP、CHOPE、RCHOP、MINE、DICE、DHAP等方案。復發病例20例，難治性病例8例。全組病例Karnofsky評分均>60分。

1.2 治療方法

根據患者情況，對Klimo P等[1]報道的MACOPB方案略加改動，MTX 400 mg/m2第2、6、10周靜滴，24 h后四氫葉酸鈣15 mg/m2，q 6 h×6次解救， MIT 6 mg/m2第1、3、5、7、9、11周靜滴，CTX 400 mg/m2第1、3、5、7、9、11周靜滴，VCR 2 mg第2、4、6、8、10、12周靜滴，DXM 10 mg qd×2周靜滴后減量，BLM 10 mg/m2第4、8、12周靜滴。定期復查血常規，如白細胞<2×109/L，及時給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）升白細胞治療，HB<70 g/L和/或PLT<20×109/L時予輸注紅細胞懸液、機采血小板支持治療。每周復查肝腎功能。發生感染或血象低下順延化療時間。

1.3 療效及不良反應評價

按照WHO療效標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR：無可觸及的淋巴結或活檢或細針穿刺陰性，CT掃描可見的淋巴結直徑（單徑法）≤1.5cm；骨髓形態學或組織學檢查正常，至少穩定28 d。PR：全部可測量病灶較原先縮小50%以上。SD：病灶增大不超過25%或縮小不超過50%。PD：全部可測量病灶較原先增大25%以上，或出現新病灶。有效率=（CR +PR）率。按WHO抗癌藥物毒性反應標準進行不良反應的評價，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 治療效果

所有患者在13～16周完成化療，平均14.3周。28例可評價患者15例CR（53.6%），PR 5例（17.9%），總有效率（CR+PR）為71.4%。SD 6例，PD 2例。Kamofsky評分，治療后平均評分為90.7分。

2.2 毒副反應

主要為骨髓抑制、黏膜炎、胃腸道反應等。骨髓抑制在化療開始后3周開始出現，所有患者均出現不同程度的白細胞降低致化療時間延長，其中Ⅰ度5例（17.9%），Ⅱ度11例（39.3%），Ⅲ度8例（28.6%），Ⅳ度4例（14.3%），予G-CSF支持治療后在3～7 d均恢復正常，血小板和血紅蛋白也有不同程度下降，血小板最低降至50×109/L，血紅蛋白最低為82 g/L，均不需成份輸血。白細胞低下期間13例（46.4%）患者繼發輕中度感染，抗感染治療后均治愈。15例（53.6%）發生黏膜炎，應用B族維生素，加強口腔護理等措施均能治愈。患者的消化道反應并不強烈，主要表現為惡心、嘔吐。化療前常規應用昂丹司瓊經對癥處理后均可緩解。所有患者未發現有心、肝、腎等重要臟器的功能損傷。全組病例支持治療下均能完成所有化療，全組無致死性毒性反應發生。

2.3 隨訪

4例完全緩解患者隨后接受了自體造血干細胞移植，隨訪12個月，病情持續緩解。其余16例CR和PR患者此后接受GDP、MINE等方案鞏固化療，中位緩解時間5（2～10）個月。

3 討論

CHOP方案是非霍奇金淋巴瘤的經典化療方案。在非霍奇金淋巴瘤的治療中，初治CR率為45%～55%[2]，但是有50%NHL采用含有蒽環類的CHOP或CHOP樣方案作為一線方案不能治愈。絕大部分患者原發耐藥或復發進展，最終死于腫瘤。對復發、難治的非霍奇金淋巴瘤對常規化療多不敏感，療效差，尚無標準方案。CHOP方案化療后失敗或復發是臨床治療的難題，非霍奇金淋巴瘤耐藥和復發的機制十分復雜。近十余年來臨床研究克服耐藥的常用辦法是加大劑量化療或選擇未使用過的藥物，通過提高劑量強度、化療密度以及應用新藥特別是靶向藥物探討提高對難治性淋巴瘤的療效。目前常用的二線治療方案較多，常用的化療藥物主要有異環磷酰胺、米托蒽醌、足葉乙苷、順鉑、氟達拉濱、大劑量阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤等。復發患者多數身體狀況相對較差，很難再耐受大劑量化療。因此采用高效低毒的多種無交叉耐藥性藥物聯合治療是提高治愈率的關鍵。

MACOPB方案是由Klimo P等[1]于1985年首次提出的第三代治療淋巴瘤方案，該方案由MTX、MIT、CTX、VCR、DXM、BLM 6種化療藥物組成，通過每周給予小劑量不同的化療藥物，讓患者能夠耐受化療，盡量減少腫瘤細胞耐藥，連續給藥12周，以達到盡可能殺滅腫瘤細胞。米托蒽醌是一種合成的氨基蒽醌類藥物，為細胞周期非特異性廣譜抗腫瘤藥物，廣泛應用于腫瘤的治療，國內文獻報道用于NHL的治療取得較好效果[3]。我們使用米托蒽醌代替原方案中的阿霉素，盡量避免腫瘤耐藥達到治療目的，且減少了蒽環類藥物的心臟累積毒性。我們采用MACOPB方案治療28例復發/難治非霍奇金淋巴瘤患者，總有效率為71.4%，略低于國外報道該方案療效82%～86%[4，5]，可能與本組研究患者之前已接受多療程大劑量化療、腫瘤細胞耐藥有關，另外患者一般狀況差，化療藥物劑量略低于國外組。該方案不良反應主要表現為骨髓抑制、黏膜炎，給予對癥支持治療均能順利完成化療，無治療相關死亡病例發生，副作用明顯低于國外報道（10%治療相關死亡率）[6，7]。

綜上所述，MACOPB方案盡管是一個相對較老的方案，我們對其改良后對部分復發難治性淋巴瘤仍有較好的療效。該方案毒性低、安全性好、近期療效較好。造血干細胞移植是目前治愈惡性淋巴瘤特別是難治性、復發或高度惡性淋巴瘤的主要手段[8]。因此MACOPB方案為能夠再次緩解的復發淋巴瘤患者進行造血干細胞移植提供了治療機會。

[參考文獻]

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[8] Ferrara F，Viola A，Copia C，et al. Therepeutic results in patients with relapsed diffuse large B cell Non-Hodgkin’S lymphoma achieving complete response only after autologous seem cell transplantation[J]. Hematol Oncol，2006，24（2）：73-77.

（收稿日期：2012-07-20）