抗癲癇藥的“一線主力”

　　腦健康越來越得到廣泛關注，國際腦研究組織第四屆神經科學大會，把21世紀稱為“腦的世紀”。我國也于2000年把每年9月命名為腦健康月，將每年9月16日定為腦健康日。
　　關注腦健康，當然要關注危害腦健康的那些病、那些藥。其中，癲癇和抗癲癇藥不得不提。治癲癇，藥物是重要手段，抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等“選手”很多，能力也有大有小，臨床上它們通常還有“主力”和“替補”之分。今天我們要介紹的，就是“主力”陣容的兩大明星——卡馬西平和丙戊酸鈉。
　　可能不少人見過這樣的場景——
　　原本好端端的一個人，在未發生任何異常、未做任何特別舉動的情況下，會突然失去意識，然后倒地，頭后仰，肢體強直，面色青紫，瞳孔散大，呼吸暫停，全身肌肉有節律性抽動，發出“羊羔”樣吼叫，常咬破舌頭，口吐白沫，有時伴有大小便失禁……這種情況并不會持續多久，一般也就1～3分鐘，患者清醒后又會恢復如常，只是不能回憶發作過程。
　　上面描述的情況，便是癲癇的一種類型——癲癇大發作。
　　癲癇，俗稱羊角風，是一種比較常見的腦部神經科疾病。國內統計顯示，癲癇患病率可達5‰左右。它的特點是發作性（指突然出現，也突然終止）、突然性、反復性、短暫性，是由于腦細胞過度放電引起，以突然意識喪失，發則仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或怪叫，蘇醒時一如常人為主要表現。
　　對癲癇，世界衛生組織（WTO）的定義是由多種原因引起的慢性腦部疾患，以大腦神經元過度放電所致反復發作為特征；單次或偶爾的癇性發作以及那些在急性病期間出現的發作均不在癲癇之列。不過這一說法有些爭議。
　　世界上癲癇患者約5000萬，我國約900余萬，其中每年新發病癲癇患者65～70萬。癲癇不僅危害患者的身心健康，還給家庭與社會帶來沉重負擔。
　　癲癇最主要的治療是控制發作，主要手段仍然是藥物治療。只要通過正規抗癲癇治療，75％～80％癲癇患者發作可獲控制。近十幾年來，隨著神經影像學和神經電生理學的快速發展，如CT、MRI、MRA、動態腦電圖、皮質腦電圖、視頻腦電圖等，為難治性癲癇的手術治療提供了基礎資料，癲癇手術治療的有效率亦進一步提高。同時，迷走神經重復電刺激和小腦電刺激術等電刺激治療也相繼開展。
　　歷經三朝，屹立不倒
　　藥物是治療癲癇的主要手段，自1912年，世界上最早的抗癲癲癇藥物——苯巴比妥問世以來，抗癲癇藥物已走過百年的歷程，其發展經歷了3個“朝代”。
　　一般將上世紀60年代前合成的抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥，也是第一代抗癲癇藥，其臨床應用廣，價格低廉，藥源充足，并且療效已得到肯定，其中的卡馬西平、丙戊酸鈉，至今應用廣泛，是治療癲癇的首選藥物。
　　不過，“開國重臣”中的苯巴比妥、苯妥英鈉，卻因為較明顯的不良反應，在部分發達國家已被列入二線抗癲癇藥。
　　上個世紀80年代后，不少抗癲癇新藥陸續問世，如托吡酯、拉莫三嗪、氨已烯酸、加巴噴丁、奧卡西平、加巴噴丁、左乙拉西坦等，屬于第二代抗癲癇藥物。
　　近年來，第三代抗癲癇藥物也已出現便是比較成功的例子，它作用機制更廣泛、作用強度更大，臨床效能更好，且具有更好的耐受性、更輕的不良反應、更小的藥物相互作用、更優的藥代動力學特征，主要用于難治性癲癇的治療。
　　引文中提到的“主力”和“替補”之分，其實就是指的一線藥和二線藥。
　　一般認為，第一代抗癲癇藥物就是第一線藥物，第二代藥物為第二線。但是目前這種觀點已經發生改變。第一代抗癲癇藥物中的苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮等因為其不良反應的問題，臨床上應用得越來越少，變成二線藥。第一代抗癲癇藥物中只有卡馬西平、丙戊酸鈉應用仍然廣泛。它們，也是本文的主角。
　　卡馬西平：治癇、止痛、抗抽搐
　　卡馬西平又稱酰胺咪嗪、氨甲酰氮卓，國內商品名有痛痙寧、痛可寧等，國外商品名為得理多，開發于20世紀50年代后期。1952年，卡馬西平首先用于治療雙相情感障礙（躁狂-抑郁癥），亦可用于治療三叉神經痛、坐骨神經痛、吞咽神經痛、糖尿病性多發性神經痛等，1963年發現它具有抗驚厥作用。美國在1974年、我國在1978年應用于臨床。其后人們逐漸認識到它的重要作用，并將其作為治療癲癇的第一線藥物，在臨床上廣泛應用，并已取代苯妥英鈉。
　　卡馬西平對復雜部分性發作比其他抗癲癇藥為佳，為一線抗癲癇藥物，對全身性強直-陣攣發作及局限性發作效果也好，但一般不用于失神發作、肌陣攣發作、失張力發作。
　　卡馬西平常見的不良反應為惡心嘔吐、頭暈、食欲改變、腹脹便秘等，多為輕微及一過性反應，一般不需停藥。服用卡馬西平的患者中5％～19％有肝功能異常，多為一過性可逆性表現，少有引起急性膽管炎、膽汁阻塞性黃疸的報告。3％～4％的服藥患者可發生藥疹，皮膚損害最常見的為濕疹、皮肌炎，嚴重的有剝脫性皮炎。一般來說經停藥、使用激素及對癥處理后即可痊愈。服用卡馬西平發生皮疹，應立即停藥，到醫院就診。另外，尚有卡馬西平引起白細胞減少、粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、再生障礙性貧血的報告，停藥后多能恢復。
　　卡馬西平的劑型有膠囊、片劑和緩釋片。它能阻止腦部異常電活動向周圍腦組織擴散，因此能阻止癲癇發作。另外，卡馬西平具有降低面神經核的興奮性，減少異常放電，可用來治療面肌抽搐。
　　口服卡馬西平吸收慢，但完全。普通片在單劑量服藥后，12小時內達平均血漿峰值濃度。兒童和新生兒吸收較快；和食物同用可增強吸收?？R西平有效血藥濃度為8～12微克/毫升，半衰期（指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間）為5～24小時，主要經肝臟代謝。
　　卡馬西平常用于治療以下疾病，而不限于癲癇。
　　癲癇
　　使用卡馬西平有效的癲癇類型有復雜部分性發作、全身性強直-陣攣性發作，上述兩種混合性發作或其他部分性或全身性發作，且常作為首選藥物使用。開始口服多由小劑量開始，１次100毫克，１日1次，以后逐漸增加劑量、增加次數（可逐漸增加至每日4次）以獲得最佳療效。但要注意，成人每天用量上限為1200毫克。當發作被控制后，可以緩慢減至最低有效劑量。測定血藥濃度可幫助確定合適的劑量。
　　如果服用其他抗癲癇藥時加用卡馬西平，在維持原藥劑量的情況下，卡馬西平的劑量應逐漸增加，必要時可調整其他抗癲癇藥的劑量。
　　神經痛
　　可治療的神經痛包括三叉神經痛、糖尿病性神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛、脊髓癆閃電樣疼痛等。開始時每次0.1克，每日2次；第二日后每隔一日增加0.1～0.2克，直至疼痛緩解，維持量每日0.4～0.8克，分次服用；最高量每日不超過1.2克。
　　面肌抽搐
　　通常劑量為每次0.2～0.3克，每日3次，可服用1～6個月。
　　許多藥物與卡馬西平同時應用時，會產生相互影響，應當加以注意。如與苯巴比妥、苯妥英鈉合用時，后兩者都能加速前者的代謝，使其血藥濃度降低；與丙戊酸鈉合用時，可增加卡馬西平活性代謝物的血藥濃度，卻使丙戊酸鈉的血濃度降低，必要時應調整藥物劑量。
　　卡馬西平可以誘導肝線粒體酶代謝加快其他藥物的代謝，可增加口服抗凝藥、強力霉素、氟哌啶醇和茶堿的肝清除，減弱其作用，紅霉素、煙酰胺、異煙肼、甲氰米胍等可抑制卡馬西平的代謝，使卡馬西平的血濃度增加，應用這些藥物的時候應注意藥物之間的相互作用。
　　除了頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐，卡馬西平還偶有粒細胞減少、可逆性血小板減少等不良反應，甚至引起再生障礙性貧血和中毒性肝炎等，故在治療開始（尤其是第１個月內）應定期檢查血象。另外，卡馬西平還偶有過敏反應報道及引起血尿、蛋白尿、糖尿和非蛋白氮升高，水的排泄減少等情況。大劑量時，可引起房室傳導阻滯，應予以注意。長期應用還需定期檢查血象、肝功能及尿常規。心、肝、腎功能不全者及初孕婦、哺乳期婦女，老年患者忌用或慎用。
　　丙戊酸鈉：廣譜、安全、唱主角
　　丙戊酸鈉又名抗癇靈、敵百痙、德巴金等，尤以德巴金最為出名。它于1882年在美國首先合成。1963年法國在篩選抗驚厥藥時，以它作溶媒，偶然發現它有強抗驚厥作用，1964年開始應用于臨床，目前已在全世界廣泛應用，是治療癲癇的主要藥物之一。
　　丙戊酸鈉臨床應用廣泛，因其療效高、安全性好而獲得了與卡馬西平同樣的地位，被作為首選廣譜抗癲癇藥物使用，廣泛用于治療多種類型的癲癇，尤其對單純失神發作及全身性強直陣攣發作療效最好，也是第一線藥物，絕對主力，對單純部分性發作、復雜部分性發作、肌陣攣性發作、失張力發作及嬰兒痙攣癥也有良效。
　　本藥可使腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸增加，從而抑制癲癇的異常電活動。同時它能降低腦內興奮性氨基酸神經遞質，影響腦內的興奮與抑制過程，從而發揮作用。
　　丙戊酸鈉有片劑、糖漿、緩釋片、注射劑等多種劑型，口服后胃腸吸收迅速而完全，約1～4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100％，有效血藥濃度為50～100毫克/毫升。血藥濃度超過120毫克/毫升時可出現明顯不良反應。本藥的半衰期為7～10小時，大部分由肝臟代謝并經腎臟排出。
　　丙戊酸鈉常用于治療以下疾病——
　　癲癇
　　全身性癲癇，包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作；部分性癲癇，包括簡單部分發作、復雜部分性發作、部分繼發全身性發作均可使用。成人常用量：開始時口服按5～10毫克/千克計算，1周后遞增，至能控制發作為止。當每日用量超過250毫克時應分次服用，以減少胃腸刺激。成人一般維持量為每日800～1800毫克，分2～3次口服。
　　偏頭痛
　　每日劑量1.2克，分早、晚2次口服，維持1～2周即可顯效。
　　丙戊酸鈉與其他藥物合用時會有相互影響，其中與卡馬西平合用的情況見前文；與苯巴比妥合用可使苯巴比妥血藥濃度增高，半衰期明顯延長，而苯巴比妥可加速丙戊酸鈉代謝，降低丙戊酸鈉血藥濃度。本藥可導致苯妥英鈉血藥濃度改變，同時可使丙戊酸鈉血藥濃度減低，應進行臨床監測和血藥濃度測定，并適當調整兩抗驚厥藥物劑量。
　　本藥的不良反應多種多樣，包括頭暈、頭痛、嗜睡、復視、震顫、共濟失調、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、凝血功能障礙（包括血小板減少或功能障礙、凝血因子異常），應定期作血液學檢查。
　　肝損害為本藥最嚴重的毒副反應，可在服藥開始幾個月內出現癥狀，表現為黃疸及肝功能異常、血小板減少。有時盡管停藥，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷的征象仍可發生。血氨過高可見于肝功能衰竭，也可見于肝功能正常者，患者表現為厭食、惡心、嘔吐，出現共濟失調及腦病。用藥期間和停藥后一段時間內，應每月至少檢查1次肝功能，尤其是在服藥期間出現乏力、厭食、消化不良和癲癇發作不能控制時，發現異常應及時停藥。
　　與卡馬西平相比，丙戊酸鈉的震顫及體重增加的不良反應較顯著，但皮疹較少。其不良反應分急性和慢性，急性的主要是胃腸道反應及震顫，慢性的最常見是體重增加、高血氨。
　　曾有報道，使用丙戊酸鈉后，胰腺炎發生率約為1/40000，肝炎發生率約為1/10000～1/40000。不過近年來，隨著對危險因素的全面了解，以及采取嚴密監測措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的報道。20年前，人們非常關注丙戊酸鈉的致畸作用——可增加脊柱裂的風險。目前，由于明確并控制了危險因素（如聯合治療、丙戊酸鈉血藥濃度高、家族遺傳史等），并增加葉酸攝入，這種狀況也已得到逆轉。
　　目前出現了不少新的抗癲癇藥物，但都不足以挑戰丙戊酸鈉的地位。丙戊酸鈉仍然是目前以及今后一段時間內臨床上最常使用的一線抗癲癇藥物。
　　競爭激烈的主力陣容
　　就像足球比賽，教練需要挑選實力更強、狀態更好的選手上場，需要調動每個隊員的積極性一樣，對抗癲癇，也要選擇能力更強、不良反應更少的藥物。足球隊員沒有絕對的主力替補，抗癇藥也是如此，雖然有先來后到，也有一二線藥物之分，但其界限并非不可逾越。
　　前文提到，一線陣容里的苯妥英鈉、苯巴比妥等作為“老隊員”，盡管頗有資歷，但發揮決定一切，表現不好的它們也只能黯然坐上“冷板凳”。
　　而原本屬于替補陣容（即第二代藥物）中的托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等，因狀態出色（療效好、不良反應相對較少），已經時不時能在一線陣容露露臉。但這些藥物發揮還不穩定（如價格較貴、臨床使用經驗較少等），還不能保證充足的上場時間，暫時主要只是用于難治性癲癇的輔助治療。不過，相信在不久的將來，卡馬西平和丙戊酸鈉定會迎來更強的競爭者。當然，這也可能迫使它們拿出更多本事，發揮更大作用，這對癲癇患者來說當然是一樁幸事。
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　　什么是難治性癲癇
　　一般來說，只要合理使用卡馬西平或丙戊酸鈉，80％左右的癲癇可以得到有效控制，那么，還有20％呢？很不幸，它們對兩大王牌“不賞臉”，這就是難治性癲癇。這類疾病患者需要更多考慮新的抗癲癇藥，如托吡酯、拉莫三嗪、加巴噴丁等，或者可能需要考慮聯合用藥，如仍無效需要考慮手