影響地高辛血藥濃度的因素分析

[摘要] 目的 調查分析地高辛血藥濃度的影響因素，為合理用藥提供參考。 方法 通過Cnki、PubMed數據庫中檢索近年來地高辛相關文獻并整理分析。 結果 性別、年齡、生理病理狀態、劑型、藥物的相互作用是影響地高辛血藥濃度的重要因素。大環內酯類抗生素、硝苯地平、維拉帕米、纈沙坦、胺碘酮、利托那韋、質子泵抑制劑等可導致地高辛血藥濃度顯著提高。硝普鈉、甲氧氯普安、莫沙必利、氫氧化鋁、藥用炭等可導致地高辛血藥濃度顯著降低。 結論 臨床醫師或藥師在設計給藥方案時，應結合患者的生理病理狀況，結合臨床表現和聯合用藥等因素綜合評價地高辛的療效，合理制定個性化給藥方案，以達到最佳治療效果，降低不良反應的發生。

[關鍵詞] 地高辛；血藥濃度監測；影響因素；藥物相互作用；合理用藥

[中圖分類號] R972.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）19-33-03

地高辛（digoxin）治療充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）具有很好的療效，但因其作用機制復雜，治療指數低，安全范圍窄，藥代動力學、藥效學個體差異大，治療劑量與中毒劑量在一定程度上相互重疊的藥動學特性，易發生中毒反應，是臨床上需要做血藥濃度監測的藥物之一。在臨床治療過程中及時監測地高辛的血藥濃度是調整給藥方案、維持有效血藥濃度、預防藥物中毒的主要方法。

1 影響地高辛濃度的生理因素

1.1 性別的影響

在同等條件下，女性患者的地高辛血藥濃度略高于男性患者，相較男性更容易出現地高辛中毒，因服用地高辛而導致的病死率高于男性[1]，需高度重視性別差異對地高辛的影響。

1.2 年齡對地高辛血清濃度的影響

在同等條件下，患者體內地高辛血藥濃度隨著年齡的增長相應升高，年齡對地高辛的血藥濃度有顯著影響。

1.3 在組織內的分布對地高辛血藥濃度的影響

地高辛在組織內分布廣泛，在腎及心肌內的濃度最高，體內約50%的地高辛分布在骨骼肌組織內。

1.4 排泄對地高辛血藥濃度的影響

地高辛主要經腎小球濾過和腎小管分泌排泄，腎功能不全的患者體內地高辛清除率減少，半衰期明顯延長，血藥濃度明顯升高。

1.5 酶的影響

體內Na+-K+-ATP酶活性下降，對地高辛的敏感性會相應增加。

1.6 充血性心力衰竭

CHF患者往往會因心功能反復受損而導致對地高辛敏感性增強，治療窗也比一般患者窄。

2 不同疾病狀態對地高辛血藥濃度的影響

腎功能減退者對地高辛的清除能力降低，易蓄積而發生中毒；甲狀腺功能亢進者對地高辛清除率增高，血藥濃度降低；甲狀腺功能減退者對地高辛敏感性增高，易發生中毒；有胃腸疾病者對地高辛吸收減少，血藥濃度降低；低氧血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、糖尿病等疾病也會影響地高辛的藥理作用，使其在有效血藥濃度范圍內也可出現中毒癥狀。

3 生產工藝及劑型對地高辛血藥濃度的影響

生產工藝及劑型對地高辛血藥濃度有較大的影響，地高辛口服的生物利用度與藥物晶型密切相關，不同廠家生產的地高辛制劑差異較大。如需要調換生產廠家時，有必要重新監測血藥濃度，以確保療效和防止中毒。

4 采血時間的影響

地高辛屬于二室模型，因此至少6 h后才會從血液向組織中完全分布。因此應在給藥后至少6～8 h取樣（懷疑中毒的患者例外）。若藥物在體內尚處于吸收過程中而過早取樣，實測值會偏低，偏低的數值會誤導醫生增加劑量導致藥物中毒。

5 藥物相互作用對地高辛血藥濃度的影響

許多患者大多患有2種或以上疾病，經常聯合用藥，許多藥物均可影響地高辛血藥濃度，導致中毒或療效降低。因此這些患者宜從低劑量開始服藥，可以從每日0.062 5 mg開始服用，然后視病情調整劑量。

地高辛與排鉀利尿劑（布美他尼、依他尼酸）、兩性霉素B、皮質激素等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒；吲哚美辛可減少地高辛的腎臟清除率，使其半衰期延長，提高地高辛的血藥濃度；當與影響地高辛吸收的藥物如止瀉吸附藥、制酸藥（三硅酸鎂）、陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶、新霉素、對氨水楊酸同用時，可導致強心甙作用減弱；地高辛可能部分抵消肝素的抗凝作用，故同肝素并用時需調整肝素用量；甲氧氯普胺可促進腸道運動而減少地高辛的吸收；普魯本辛可抑制腸道蠕動而提高地高辛的吸收；依酚氯胺與地高辛合用時可引發心動過緩。大環內酯類抗生素可抑制滲透性糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）介導的地高辛跨細胞膜轉運，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，從而導致血藥濃度升高近50%[2]。克拉霉素能顯著增加地高辛的生物利用度并減少腎臟清除率，且呈劑量依賴性，當口服克拉霉素400 mg/d時，地高辛血藥濃度升高約70%[3]。當聯用克拉霉素時，有必要監測地高辛血藥濃度，并及時調整給藥劑量[4]。聯合應用交沙霉素也會導致地高辛血藥濃度的升高，兒童應用地高辛（5μg/kg）和交沙霉素（50 mg/kg）時，地高辛血藥濃度增加50%[5]。此外，新型酮內酯類藥物泰利霉素與地高辛聯用也可導致地高辛中毒[6]。

5.1 聯用抗病毒藥物對地高辛血藥濃度的影響

蛋白酶抑制劑利托那韋對P-gp的活性也有一定的影響，其抑制P-gp介導的藥物轉運，改變P-gp底物的藥代動力學，可使地高辛AUC 0～72從（26.20±8.67）增加到（31.96±11.24）ng/（h·mL）（P=0.03），AUC0～8從（6.25 ±1.80）增加到（8.04±2.22）ng/（h·mL）（P=0.02），口服清除率從（149±101）降至（105±57） mL/（h·kg）（P=0.04）[7]。

5.2 聯用抗心律失常藥對地高辛血藥濃度的影響

胺碘酮、奎尼丁可從組織結合部位將地高辛置換出來，使地高辛血藥濃度增加[8]。普羅帕酮與地高辛聯用時，可使地高辛的血藥濃度增加30%～100%，引起毒性反應，且呈劑量依賴性[9]。維拉帕米降低地高辛腎及腎外清除率，延長其生物半衰期，導致地高辛中毒，甚至造成房室結傳導的阻滯。當與抗心律失常藥、鈣鹽注射劑、可卡因、泮庫溴胺、蘿芙木堿、琥珀膽堿（司可林）或擬腎上腺素類藥同用時，也可導致心律失常。

5.3 聯用鈣拮抗劑對地高辛血藥濃度的影響

維拉帕米（異搏定）、硫氮唑酮（恬爾心、合心爽）、硝苯地平（心痛定）均可在不同程度上改變地高辛的血藥濃度，在臨床治療中可導致地高辛中毒[10-12]。

5.4 聯用腎上腺素受體阻斷劑對地高辛血藥濃度的影響

普萘洛爾和卡維地洛顯著抑制P-gp介導的藥物轉運，而美托洛爾和索他洛爾影響較小[13]，地高辛和卡維地洛聯用時，地高辛的劑量至少應減少25%[14]。鹽酸哌唑嗪可延長地高辛的消除過程，使地高辛穩態血藥濃度顯著升高[15]。

5.5 聯用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）對地高辛血藥濃度的影響

ACEI常與地高辛聯用，地高辛血藥濃度的變化隨ACEI的影響不同。聯用卡托普利可使地高辛血藥濃度升高29.6%[16]；聯用雷米普利對地高辛血藥濃度無顯著影響[17]；聯用福辛普利能明顯改善老年頑固性心力衰竭的癥狀，改善患者心功能；聯用苯那普利治療充血性心力衰竭具有療效好、無明顯毒副作用的優點。

5.6 聯用血管擴張劑對地高辛血藥濃度的影響

硝普鈉及肼屈嗪促進了地高辛在腎小管的分泌，增加腎臟清除率，降低地高辛血藥濃度 [15]。

5.7 聯用抗心絞痛藥對地高辛血藥濃度的影響

硝酸酯類藥物與地高辛聯用治療CHF可產生協同作用，但硝酸甘油與地高辛聯用時可使地高辛腎清除率增加，血藥濃度下降。

5.8 聯用降血脂藥對地高辛血藥濃度的影響

滲透性糖蛋白介導地高辛跨細胞膜轉運作用，在研究HMG-CoA還原酶抑制劑的結果中，洛伐他汀和辛伐他汀可抑制地高辛跨細胞膜轉運作用；較高劑量的阿托伐他汀對P-gp也有抑制作用；普伐他汀和氟伐他汀由于特殊的官能團，對P-gp的抑制作用較弱[18-19]。此外，考來烯胺可與地高辛形成絡合物，阻礙地高辛吸收而降低其療效。

5.9 聯用其他洋地黃類藥物對地高辛血藥濃度的影響

研究表明，去乙酰毛花苷在體內代謝為地高辛，與地高辛聯用是血藥濃度升高，臨床上常采用較低劑量地高辛與適時追加去乙酰毛花苷治療CHF，采用小劑量去乙酰毛花苷靜推（0.133 mg/次，1 d不超過2次），降低地高辛中毒反應，中毒發生率可降低到6.85%[20]。

5.10 聯用利尿藥對地高辛血藥濃度的影響

噻嗪類、呋塞米、依他尼酸等排鉀利尿劑與地高辛聯合使用時易造成低血鉀，導致心律失常，因此聯合用藥時要注意及時補鉀，避免因血鉀過低而加重房室傳導阻滯。保鉀利尿劑螺內酯與地高辛連用時使地高辛血藥濃度增加2～3倍，故地高辛用量應減半。

5.11 聯用消化系統用藥對地高辛血藥濃度的影響

奧美拉唑能顯著提高地高辛的藥效及生物利用度，通過提高胃內pH值，抑制胃酸對地高辛的破壞；氫氧化鋁、藥用炭等使地高辛吸收減少，降低血藥濃度；甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等促胃動力藥通過加快胃及小腸蠕動，使地高辛在小腸上端的吸收減少，降低血藥濃度；抗膽堿能藥溴丙胺太林可減弱胃腸蠕動，使地高辛溶出和吸收增多，增加其生物利用度。

5.12 其他聯用藥物對地高辛血藥濃度的影響

聯用腫瘤藥如環磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和多柔比星等會減少地高辛的血藥濃度，并損傷腸道黏膜；聯用鈣制劑如氯化鈣、葡萄糖酸鈣可導致心律失常，且高鈣血癥使洋地黃毒性增加，臨床應避免地高辛與鈣注射聯用；聯用糖皮質激素時應慎重，使心肌對地高辛的敏感性增加，易發生低血鉀癥狀，臨床注意及時補鉀；聯用免疫抑制劑在患者在接受腎臟移植前給予環孢素，易產生高濃度的地高辛血藥濃度（超出原有3倍），致腎功能不全；聯用口服降糖藥阿卡波糖后，血藥濃度顯著低于治療濃度，降低地高辛的生物利用度；聯用洋地黃化并靜脈注射鈣鹽時，慎重靜脈注射硫酸鎂，避免心臟傳導阻滯的發生；有嚴重或完全性房室傳導阻滯且血鉀正常的應用洋地黃患者不應同時應用鉀鹽，但噻嗪類利尿劑與本品同用時，常須給予鉀鹽，以防止低鉀血癥。

綜上所述臨床醫師或藥師在設計給藥方案時，應結合患者的生理病理狀況，結合臨床表現和聯合用藥等因素綜合評價地高辛的療效，合理制定個性化給藥方案，以達到最佳治療效果，降低不良反應的發生。

[參考文獻]

[1] Rengelshausen J，Goggelmann C，Burhenne J，et al.Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（1）：32-38.

[2] Tanaka H，MatsumotoK，Ueno K，et al.Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations [J].Ann Pharmacot her，2003，37（2）：178-181.

[3] Cambonie G，Sabatier E，Guillaumont S，et al.Digoxin-josamycin： a dangerous drug interaction in children[J]. ArchPediatr，2006，13（8）：1118-1120.

[4] Nenciu LM，Laberge P，Thirion DJ.Telithromycin-induced digoxin toxicity and electrocardiographic changes [J].Phamacotherapy，2006，26（6）：872-876.

[5] Penzak SR，Shen JM，Alfaro RM，et al.Ritonavir decreases the nonrenal clearance of digoxin in healthy volunteers with known MDR1 genotypes[J].Ther Drug Monit，2004，26（3）：322-330.

[6] 黃守堅，陳汝筑，黎明濤.地高辛的個體化用藥[J].新醫學，2004，35（3）：177-179.

[7] 趙瑞祥.地高辛藥學監護和藥物相互作用[J].中國療養醫學，2004，13（5）：264-265.

[8] 田紅軍.地高辛聯合用藥的相互作用[J].中國自然醫學雜志，2003，5（2）：99.

[9] 陳世銘.藥物不良相互作用的臨床意義與處理[J].北京：中國科學技術出版社，1981： 58.

[10] Bachmakov I，Werner U，Endress B，et al.Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as subst rates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein[J].Fundam Clin Pharmacol，2006，20（3）：273-282.

[11] Ratnapalan S，Griffiths K，Costei A M，et al. Digoxin-carvedilol interactions in children[J].J Pediatr，2003，142（5）：572-574.

[12] 陳富超，朱軍，李開俊.地高辛血藥濃度影響因素的探討[J].中華實用中西醫雜志，2006，19（17）：2083-2085.

[13] 謝守霞，張萬帆，董少紅，等.氯沙坦、卡托普利對心功能不全患者血清地高辛濃度及療效的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2003，8（6）：655-658.

[14] 官學強，李繼武，倪麗，等.雷米普利對心力衰竭患者血清地高辛濃度的影響[J].實用醫學雜志，2007，23（2）：259-260.

[15] Holtzman C W，Wiggins BS，Spinler SA.Role of P-glycoprotein in statin drug interactions [J].Pharmacot herapy，2006，26（11）：1601-1607.

16] Wang Er-jia，Casciano CN，Clement RP，et al.HMG-CoA reductase inhibitors （statins） characterized as direct inhibitors of P-glycoprotein[J].Pharm Res，2001，18（6）：800-806.

[17] 戴華，王強，金勇，等.地高辛血藥濃度監測及個體化給藥[J].中國藥物與臨床，2004，4（9）：682-684.

[18] 樊新生，樊颯娟.較低劑量地高辛與追加西地蘭治療心衰的研究[J].中國實用醫藥，2007，2 （12）：21-22.

[19] Boyd RA，Stern RH，Stewart BH，et al.Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].J ClinPharmacol，2000，40（1）：91-98.

[20] 吳小慶，朱劍秋，王強，等.阿米洛利和吲達帕胺對血清地高辛濃度的影響[J].中華心血管病雜志，2002，30（1）：33.

（收稿日期：2012-06-20）