辛伐他汀對COPD患者肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素的影響

[摘要] 目的 探討辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素的影響。 方法 對照組采用常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加辛伐他汀，觀察兩組治療前后肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素變化情況。 結(jié)果 COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較健康組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/ FVC及脂聯(lián)素水平則顯著降低（P < 0.01）；治療組治療后血清IL—17、IL—13較治療前顯著降低，F(xiàn)EV1%、FEVl/ FVC及脂聯(lián)素水平則顯著升高（均P < 0.01）；治療后組間比較，血清IL—17、IL—13、脂聯(lián)素、FEV1%及FEVl/ FVC差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）；炎癥介質(zhì)IL—17、IL—13和脂聯(lián)素的含量與患者FEV1%、FFEVl/FVC均顯著相關(guān)。 結(jié)論 辛伐他汀治療能改善COPD患者肺功能，升高脂聯(lián)素水平并降低IL—17、IL—13水平，辛伐他汀對COPD的治療機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 辛伐他汀；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；白介素17；白介素13；脂聯(lián)素

[中圖分類號] R563.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673—9701（2012）26—0061—03

Influnce of Simvastatin on lung function and serum IL—17，IL—13， adiponectin in patients with chronic obstructive pulmonary diseases

GUO Xinyue

Department of Respiratory Medicine， Yuanjiang City People's Hospital， Hunan Province， YuanJiang 413000， China

[Abstract] Objective To explore the influence of lung function and serum IL—17， IL—13， adiponectin treated by Simvastatin on COPD patients. Methods The control group was treated only with conventional therapy， and the treatment group was given Simvastatin besides conventional therapy. Observed the change of lung function and serum IL—17， IL—13， adiponectin before and after treated in the two groups. Results The serum IL—17， IL—13 levels of COPD group were higher than the healthy control group（P < 0.01）， while the levels of FEV1%，F(xiàn)EVl/FVC and adiponectin was converse； The nerve levels of IL—17， IL—13 after Simvastatin treatment were significant lower than before treatment in the treatment group， FEV1% and FEVl/FVC and adiponectin were significant higher than before treatment （all P < 0.01）； The serum level of IL—17， IL—13， adiponectin were significant correlation with FEV1%， FEVl/FVC in patients with COPD. Conclusion Simvastatin treatment can improve the lung function， adiponectin levels， and reduce the IL—17， IL—13 levels in patients with COPD， the mechanism of simvastatin in treatment of COPD may have relevant with inhibit mediators of inflammation.

[Key words] Simvastatin； Chronic obstructive pulmonary diseases； Lung function； IL—17； IL—13； Adiponectin

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種氣道受限不完全可逆、肺實質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥，呈進(jìn)行性發(fā)展，此過程與肺部對煙霧等有害氣體或有害顆粒的多種異常炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)，其患病率和病死率近年呈增長趨勢，嚴(yán)重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量[1]。他汀類藥物為3—羥基3—甲基戊二酰輔酶A（HMG—CoA）還原酶抑制劑，是當(dāng)前最強(qiáng)效的降血膽固醇藥物，臨床廣泛應(yīng)用于高脂血癥、冠心病等，近來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除降脂作用外，尚具有抗炎抗氧化等作用，能減少COPD患者的發(fā)病率和病死率[2]。本研究旨在探討通過辛伐他汀干預(yù)后，比較不同組間IL—17、IL—13、脂聯(lián)素及肺功能差異，以此評估辛伐他汀對炎癥的抑制作用及對肺功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年6月～2012年6月在我院呼吸內(nèi)科住院的96例慢性阻塞性肺疾病患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會2007年頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即主要根據(jù)吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。其中男56例，女40例，年齡41～84歲，平均 （67.8±10.5）歲，均有咳嗽、咳痰加重癥狀，并伴有不同程度的呼吸困難。均排除急性創(chuàng)傷或感染、微血管病變和眼底血管瘤、出血、滲出、增生等糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病以及合并嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、多器官功能衰竭等其他疾病。96例慢性阻塞性肺疾病患者隨機(jī)分為治療組和對照組各48例。治療組中男29例，女19例，年齡58～82（65.8±13.7）歲，病程6～25年；對照組中男27例，女21例，年齡60～83（66.2± 13.5）歲，病程5～27年。健康組為我院體檢中心健康體檢者96例，男54例，女42例，年齡61～82（ 67.9±12.8）歲，均無心臟病、COPD以外的其他肺疾病及其他系統(tǒng)慢性病變。各組年齡、性別比較和病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具可比性。

1.2 治療方法

治療組均和對照組給予常規(guī)治療：給予吸氧、解痙平喘、止咳化痰、抗凝等治療。治療組在COPD常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服辛伐他汀（浙江京新藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20300207）40 mg，每晚1次，頓服；對照組給予口服安慰劑，每晚1次，頓服，治療4周。于治療前后記錄肺功能指標(biāo)、IL—17、IL—13及脂聯(lián)素的含量。

1.3 研究方法

所有研究對象均晨起空腹靜脈取外周血 5 mL，治療組均和對照組均于治療4周再次采血，3000 rpm離心15 min分離血清置—20 ℃保存待測。采用ELISA方法檢測各組血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素水平，試劑盒均由美國Linco有限公司提供，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行測定。肺功能測試：測定前24 h不使用支氣管舒張劑，應(yīng)用ST—95型肺功能儀測定COPD患者的第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%）及第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEVl/FVC）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用的SPSS 16.0軟件分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計量資料組間比較采用完全隨即設(shè)計的t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；直線相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD患者組與健康組肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素水平的比較

COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較正常對照組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素水平則顯著降低（P < 0.01）；見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素水平比較

COPD患者對照組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前下降，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素含量較治療前增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）；治療組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前顯著降低，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素含量較治療前顯著增高（均P < 0.01）。見表2。

2.3 IL—17、IL—13、脂聯(lián)素與肺功能相關(guān)性分析

IL—17、IL—13、脂聯(lián)素及與肺功能指標(biāo)水平經(jīng)正態(tài)性檢驗，均屬正態(tài)分布，其相關(guān)性使用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：脂聯(lián)素水平與IL—17、IL—13水平呈明顯負(fù)相關(guān)（r = —0.623；r = —0.656；P < 0.01），IL—17與IL—13水平呈明顯正相關(guān)（r = 0.709，P < 0.01）；炎癥介質(zhì)IL—17、IL—13的含量與患者FEV1%（r = —0.431；r = —0.412；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = —0.468；r = —0.388；P < 0.01）均呈顯著負(fù)相關(guān)，而脂聯(lián)素的含量與患者FEV1%（r = 0.547；P < 0.01）、FEVl/FVC（r = 0.536；P < 0.01）均呈顯著正相關(guān)。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種慢性氣道炎癥性疾病，氣道炎癥是COPD 病理改變的重要特征，因此引起氣道炎癥損傷的有關(guān)機(jī)制與氣流阻塞的發(fā)生與發(fā)展必定存在重要聯(lián)系。近年來研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子參與了COPD氣道炎癥，細(xì)胞因子介導(dǎo)的氣道炎癥是其重要發(fā)病機(jī)制之一。當(dāng)機(jī)體受到吸煙、感染及環(huán)境污染等因素刺激時，引起許多炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等）活化釋放多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)[4]。炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子相互作用，觸發(fā)瀑布式的級聯(lián)反應(yīng)，并作用于效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致氣道黏液腺的增生和黏液的過度分泌，肺泡壁破壞及纖維化以及氣道結(jié)構(gòu)重建[5]。白細(xì)胞介素17（IL—17）是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，它主要是通過CXC趨化因子的釋放調(diào)控中性粒細(xì)胞在呼吸道的募集和激活，參與呼吸道的炎癥反應(yīng)，IL—17可能在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。動物實驗中IL—13可不依賴于IL—4而單獨(dú)誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，在缺乏炎性細(xì)胞募集或黏液產(chǎn)物時，IL—13還能直接作用于呼吸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，與哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，部分COPD患者也存在氣道高反應(yīng)性， IL—13可能參與了COPD的發(fā)展[6]。脂聯(lián)素亦稱脂肪細(xì)胞補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，是新近發(fā)現(xiàn)的一種由apM1基因編碼的脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞也能分泌脂聯(lián)素，并通過自分泌或旁分泌途徑對COPD炎癥反應(yīng)過程有潛在的調(diào)節(jié)作用，參與了COPD的全身和氣道炎癥過程，可作為一種新的炎癥標(biāo)志物[7]。肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標(biāo)，以FEV1%、FEV1/FVC降低確定。辛伐他汀除降脂作用外，尚有抗感染、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等作用，其在COPD的潛在的治療中作用越來越受到重視。本研究觀察辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及血清IL—17、IL—13及脂聯(lián)素的影響，探討其在COPD治療中抗炎作用及機(jī)制，為辛伐他汀治療COPD尋找理論依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較正常對照組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素水平則顯著降低（P < 0.01），提示COPD患者存在著血清IL—17、IL—13和脂聯(lián)素異常表達(dá)和釋放，且存在肺功能損害，說明IL—17、IL—13和脂聯(lián)素共同參與了COPD炎癥的發(fā)生、發(fā)展。COPD是一種以中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥性疾病，其病情進(jìn)展與氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量增多有關(guān)，APN與IL—17能通過刺激支氣管上皮和纖維母細(xì)胞，誘導(dǎo)TNF—α、IL—6和IL—8等炎癥因子的釋放，也有研究表明IL—13能夠促進(jìn)人支氣管上皮細(xì)胞釋放IL—8，而IL—8又可激活氣道內(nèi)的中性粒細(xì)胞趨化和聚集，這可能是它們在COPD氣道炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制[6—8]。我們的研究還顯示COPD患者對照組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前下降，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素含量較治療前增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）；治療組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前顯著降低，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯(lián)素含量較治療前顯著增高（均P < 0.01），提示辛伐他汀可降低 COPD 中炎癥因子IL—17、IL—13水平表達(dá)，增強(qiáng)抗炎性因子脂聯(lián)素活性，抑制 COPD 慢性炎癥，延緩 COPD 的發(fā)生發(fā)展，從而改善患者肺功能，起到一定的治療作用。Keddissi等[9]發(fā)現(xiàn)，他汀類類藥物對吸煙和已戒煙的人群的肺功能具有保護(hù)作用，辛伐他汀能減緩50%患者肺功能下降，其原因可能是他汀類類藥物發(fā)揮了抗炎效應(yīng)，與我們的研究結(jié)果相符，辛伐他汀治療和預(yù)防COPD 慢性炎癥的作用機(jī)制可能是辛伐他汀能抑制肺部多種炎癥細(xì)胞的募集和趨化，抑制炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)和肺泡結(jié)構(gòu)的破壞，進(jìn)而緩解COPD的進(jìn)展。也有研究表明，辛伐他汀除對中性粒細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)有直接作用外，還可通過抑制STAT/JAK旁路來降低白介素—17（IL—17）、白介素—13（IL—13）和其他促炎因子的水平，起到抗炎作用[10，11]。本實驗對COPD患者血清IL—17、IL—13、脂聯(lián)素炎癥因子含量與患者的肺功能FEV1%、FEVl/FVC進(jìn)行直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示：IL—17、IL—13、脂聯(lián)素及與肺功能指標(biāo)水平經(jīng)正態(tài)性檢驗，均屬正態(tài)分布，其相關(guān)性使用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：脂聯(lián)素水平與IL—17、IL—13水平呈明顯負(fù)相關(guān)（r = —0.623；r = —0.656；P < 0.01），IL—17與IL—13水平呈明顯正相關(guān)（r = 0.709，P < 0.01）；炎癥介質(zhì)IL—17、IL—13的含量與患者FEV1%（r = —0.431；r = —0.412；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = —0.468；r = —0.388；P < 0.01）均呈顯著負(fù)相關(guān)，而脂聯(lián)素的含量與患者FEV1%（r = 0.547；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = 0.536；P < 0.01）均呈顯著正相關(guān)，表明IL—17、IL—13及脂聯(lián)素共同參與了COPD氣管炎癥反應(yīng)，它們互相促進(jìn)，加速局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，使肺臟反復(fù)損傷與修復(fù)、引起肺臟纖維化的發(fā)生，最終導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的重塑和氣流阻塞，嚴(yán)重影響肺臟功能。

綜上所述，IL—17、IL—13及脂聯(lián)素可能共同參與了COPD氣道及全身非特異性炎癥，導(dǎo)致氣道的狹窄。辛伐他汀能通過抗炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子IL—17、IL—13及脂聯(lián)素等環(huán)節(jié)起到抗炎作用，延緩了COPD患者的肺功能下降，從而降低了發(fā)病率和病死率。

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（收稿日期： 2012—07—05）