高分級膠質瘤化療治療進展

摘 要 高分級膠質瘤是一種難治性中樞神經系統惡性腫瘤，手術、術后替莫唑胺聯合放療以及替莫唑胺輔助化療是高分級膠質瘤的標準治療方案。盡管如此，高分級膠質瘤患者的預后仍很差。本文介紹近年來高分級膠質瘤綜合治療、特別是化療治療的進展。

關鍵詞 高分級膠質瘤 化療 放療 替莫唑胺

中圖分類號：R739.41； R730.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）23-0010-04

Research of chemotherapy progress of high-grade glioma

Wang Yang

（Shanghai Gamma-knife Hospital， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract High-grade gliomas is a central nervous system malignancy which is most difficult to treat. Surgery， temozolomide combined with radiotherapy postoperatively and adjuvant chemotherapy with temozolomide have been established as the standard treatment options for high-grade glioma. Nevertheless， the prognosis for the patients with high-grade gliomas remains poor. This paper introduces the comprehensive treatment for the high-grade glioma in recent years， especially chemotherapy progress.

Key words high-grade glioma； chemotherapy； radiotherapy； temozolomide

膠質瘤是一種發病率低、但死亡率高的腫瘤疾病，臨床上將WHO分類III級以上的膠質瘤如間變性星形細胞瘤（AA）、間變性少突膠質細胞瘤、間變性室管膜瘤、膠質母細胞瘤和膠質肉瘤等統稱為高分級膠質瘤（high-grade glioma， HGG）[1]。HGG往往呈浸潤性生長，手術難以徹底切除。前瞻性隨機試驗顯示，放療能有效提高HGG的術后局控率，但術后復發率仍很高[2，3]。近年來綜合治療、特別是化療治療膠質瘤得到越來越多的關注，新型藥物的出現也可使部分患者獲得較好的療效，改變了以往人們認為膠質瘤化療效果不佳的印象。本文對HGG綜合治療、特別是化療治療的進展作一概要介紹。

1 HGG化療治療現狀

膠質瘤化療受到藥物難以透過血腦屏障的限制，且膠質瘤本身對化療藥物也不太敏感。傳統的膠質瘤化療藥物包括①亞硝脲類藥物，如卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU）；②甲基芐肼；③卡波鉑和順鉑。這些藥物在HGG術后治療中的作用有限。1980年Walker等對HGG術后治療進行了隨機分組研究，分別行單純BCNU化療、單純放療和放療聯合BCNU化療3種治療方法。結果表明，放療聯合BCNU化療組的18個月總生存率略優于單純放療組，但無統計學意義。2001年英國醫學研究理事會（MRC）也對674例HGG患者進行了隨機分組研究，比較單純放療與放療聯合化療（甲基芐肼、CCNU和長春新堿聯合化療）的療效，結果顯示兩組的生存率沒有差異。不過，兩項薈萃分析都發現，放療聯合化療能較單純放療提高生存率。2002年膠質瘤薈萃試驗組（GMT）分析了12項合計包括約3 000例HGG術后患者的研究數據，發現放療聯合化療組的1年生存率為46%、單純放療組為40%，但放療聯合化療組的中位生存時間（median survival time， MST）僅比單純放療組提高2個月。因此，臨床上迫切需要有新的高效低毒的HGG化療藥物。

替莫唑胺（temozolomide， TMZ）的上市為HGG治療提供了一種新選擇。大量臨床試驗表明，TMZ對多形性膠質母細胞瘤（GBM）和AA具有確切的療效和較好的安全性。TMZ于1999年獲美國FDA批準，用于治療復發的AA；同年，歐盟也批準TMZ用于治療復發的AA和GBM。TMZ還于2005年被歐美批準用于治療新診出的GBM。

TMZ是一種新型烷化劑，在生理pH下無需酶的催化即可自發降解為5-（3-甲基-1-三氮烯）-咪唑-4-酰胺（MTIC），后者會進一步降解為具有活性的甲基化重氮陽離子和經腎臟排泄的終產物5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）。甲基化重氮陽離子能將甲基轉移到DNA上，形成N7-甲基鳥嘌呤、O3-甲基腺嘌呤和O6-甲基鳥嘌呤加合物，最終造成DNA損傷、細胞生長和復制停止并誘導細胞凋亡。

TMZ口服給藥后被快速完全吸收，血漿藥物濃度于1～2 h內達到峰值，生物利用度為96%～100%。TMZ的體內分布容積為0.4 L/kg，與人血漿蛋白的結合率為15%。TMZ的腦脊液藥時曲線下面積（AUC）為血漿AUC的（29%±8%），顯示TMZ有較好的血腦屏障透過性。TMZ消除迅速，t1/2為1.5～2.35 h，給藥劑量的37.7%經腎臟清除，經糞便的排泄量不足1%。TMZ的體內代謝在治療劑量范圍內呈線性動力學改變，多次給藥后也無明顯的體內蓄積。

TMZ在輕、中度腎功能不全患者和輕、中度肝損害患者中的藥動學無顯著改變。但因TMZ尚未在重度腎功能不全患者、透析患者和重度肝損害患者中進行過藥動學研究，故用于這些患者時需謹慎。TMZ在兒童中的藥動學與在成人中相似。

對新診出的GBM患者進行TMZ同步放療后鞏固化療（以下簡稱為“聯合治療”）已獲美國FDA批準。Ⅰ期試驗表明，TMZ每日75 mg/m2連續給藥治療方案安全，可與同步放療產生協同作用。

歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）腦瘤放療組和加拿大國家癌癥研究所（NCIC）共同開展了一項多中心Ⅲ期隨機臨床試驗，對聯合治療與單純放療的療效和安全性進行了比較。主要研究終點為總生存時間（OS），次要研究終點為疾病無進展生存時間（PFS）、安全性和生活質量（QOL）。研究共納入573例平均年齡為56歲的GBM患者，他們隨機接受聯合治療（287例）或單純放療（286例）。聯合治療的具體方案為：先同步進行放、化療治療，即每日口服TMZ 75 mg/m2聯合放療200 cGy/d共30 d（總劑量60 Gy）；放療結束后4周起開始序貫化療，以每28天為1療程，每療程連續5 d每日口服TMZ 150～200 mg/m2、然后停藥23 d，共治療6個療程。單純放療的方案為200 cGy/d共30 d（總劑量60 Gy）。結果顯示，中位隨訪28個月內共有480例（84%）患者死亡。與單純放療組相比，聯合治療組的未校正死亡風險比為0.63（95%置信區間：0.52～0.75，P<0.001），即死亡風險下降37%。聯合治療組的MST（14.6個月）和2年生存率（26%）也均較單純放療組（分別為12.1個月和10%）有改善[4]。研究者還分析了放療（聯合或不聯合TMZ）、鞏固化療和整個研究期間（由入組至疾病進展或隨訪結束）的血液學不良事件發生情況，發現單純放療組無3～4級血液學不良事件發生；TMZ同步放療期間的3～4級中性白細胞減少癥和血小板減少癥發生率分別為4%和3%；TMZ鞏固化療期間的3～4級血液學不良事件發生率為14%。

2005年我國也進行了一項多中心、隨機、開放、平行對照試驗，比較了TMZ和司莫司汀對經常規治療后又復發或進展的GBM或AA的療效和安全性。研究共納入144例患者，TMZ組79例、司莫司汀組65例。TMZ的起始劑量對曾接受過化療者為每日150 mg/m2、對未接受過化療者為每日200 mg/m2，均以每28天為1個療程、每療程連續口服5 d；司莫司汀的起始劑量為每日1次頓服150 mg/m2、每28天給藥1次。兩種藥物的治療時間均為2～6個月。治療至6個月時，TMZ組和司莫司汀組的疾病無進展患者比例分別為78.29%和55.08%，臨床總緩解率分別為45.83%和21.27%。該結果提示，TMZ治療復發GBM和AA的療效可能優于司莫司汀。

采用EORTC的《生活質量調查表》進行的健康相關生活質量（HRL）評估表明，TMZ聯合放療和鞏固化療對患者的HRL無不良影響。目前，術后放療加TMZ化療已成為HGG的標準治療方案。

2 TMZ的用法、不良反應及注意事項

2.1 用法

1）對常規治療后復發的GBM或AA：對≥3歲患者的起始劑量是每日口服150 mg/m2，以每28天為1療程、每療程連續用藥5 d；如果第29天（即下個療程的第1天）的絕對中性白細胞計數（ANC）≥1.5×109/L、血小板計數≥100×109/L，則可將劑量增至每日200 mg/m2。后續療程中應根據ANC和血小板計數最低值調整TMZ劑量。治療可持續到病變出現進展，最長為2年。

2）對新診出的GBM：同步放療時的劑量為每日口服75 mg/m2，連續用藥42 d。治療期間應每周檢測全血細胞計數，并根據血液學和非血液學毒性決定暫停或終止用藥。隔4周后再進行6個療程的鞏固化療，第1療程的劑量為每日口服150 mg/m2，以每28天為1療程、每療程連續用藥5 d；后續治療期間應檢測全血細胞計數，并根據血液學和非血液學毒性決定是否增減劑量或終止用藥。

2.2 注意事項

患者應整粒吞服TMZ膠囊，不得咀嚼或咬碎；應空腹（進餐后至少間隔2 h）以水送服，之前15 min可服用止吐藥如昂丹司瓊片4 mg以減少惡心和嘔吐的發生。如果膠囊有破損，應避免皮膚或黏膜與膠囊內的粉狀物接觸。

TMZ的最常見不良反應為惡心、嘔吐、疲乏、便秘、頭痛、食欲減退和腹瀉。惡心和嘔吐常發生在每個療程開始后的前幾天，使用標準止吐藥（5-羥色胺受體阻滯劑）即可控制。骨髓抑制是TMZ的劑量限制性毒性，癥狀包括中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥和血小板減少癥，級別一般為1～2級。在臨床試驗中，女性和老年患者發生骨髓抑制的風險較高。罕見機會性感染如卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）；極罕見脊髓發育不良綜合征、各型白細胞和血小板減少癥以及繼發性惡性腫瘤。

苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、地塞米松、H2-受體拮抗劑、丙氯拉嗪和昂丹司瓊對TMZ的清除率無顯著影響。與丙戊酸聯用可使TMZ的清除率下降4.7%，但無臨床意義。

對TMZ和達卡巴嗪過敏的患者及有嚴重骨髓抑制的患者禁用TMZ。接受TMZ治療的患者發生PCP的風險增高，給藥期間應密切觀察有關征象。由于對胎兒有潛在的不良影響，TMZ不應常規用于妊娠婦女，同時建議育齡婦女在服藥期間及治療結束后6個月內避孕。TMZ是否從乳汁排泄還不清楚，故也禁用于哺乳期婦女。動物實驗和體外實驗還表明，TMZ有致癌、致畸和生殖毒性，治療時必須注意。

3 膠質瘤化療耐藥機制

惡性膠質瘤化療治療失敗的主要原因之一是腫瘤細胞對化療藥物產生了多藥耐藥（multi-drug resistance， MDR）。典型的MDR由一種多藥耐藥基因編碼的膜糖蛋白P-糖蛋白（P-gp）過度表達所致。MDR也與多藥耐藥相關蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和谷胱甘肽及其相關酶有關。藥物逆轉是克服MDR的主要方法，體外實驗顯示可逆轉MDR的藥物有鈣拮抗劑鹽酸維拉帕米、降鈣素抑制劑吩噻嗪、免疫抑制劑環孢素、奎尼丁類藥物、去污劑cremophor FL、欖香烯類物質、PKC抑制劑calphosinc以及合成異戊二烯類物質如N-（p-苯基）雙苯丙胺、triparanol和三苯氧胺。其中對鈣拮抗劑的研究較多，作用機理是抑制P-gp表達和增加MDR細胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化療藥物如阿霉素可有效降低C6膠質細胞對P-gp介導的MDR，機理是微球進人細胞內部后裂解再發揮細胞毒作用。目前，此方法和MDR的基因治療都尚處于體外實驗階段。

4 復發性膠質瘤患者治療對策

Brandes等研究發現，VM-26和BCNU聯合用藥可以顯著提高膠質瘤對化療的敏感性，其機理可能是抑制了多藥耐藥基因-1（MDR-1）或P-gp的過度表達。Brandes等還發現，使用甲基芐肼、長春新堿和洛莫司汀（PCV方案）聯合化療能顯著增強GBM對BCNU類藥物的敏感性，機理可能為預先使腫瘤細胞暴露于烷基化藥物會令腫瘤細胞中的O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基化轉化酶（AGT）活性受到抑制，而AGT是增強腫瘤細胞對BCNU類藥物敏感性的主要靶點，可增強BCNU類藥物的作用。還有些其他化療藥物也在進行用于治療HGG的研究。目前，HGG的二線化療藥物包括鹽酸伊立替康、順鉑和卡波鉑等。

對經TMZ治療失敗的患者，“TMZ劑量密度方案（dose-intensive temozolomide regimen）”曾經引人關注并被寄予厚望。有研究者在2011年的美國臨床腫瘤協會（ASCO）會議上報告了以美國放射治療腫瘤組（RTOG）領銜、EORTC等組織共同參與的RTOG-0525研究結果。這項研究的第一階段是常規同步放、化療治療，放療劑量是60 Gy/30次，放療結束后按1∶1隨機分組分成研究組1和研究組2。對研究組1給予TMZ標準方案即5/28方案治療，最多用藥12個療程；對研究組2給予“TMZ劑量密度方案”即以每28天為1療程、第1～第21天每日口服75～100 mg/m2治療，最多用藥12個療程。這項研究從2006年3月開始到2008年6月截止，總共有833例患者入組。結果顯示，在不良反應方面，兩組均未發生預期外的不良反應，但研究組2的3級以上毒性反應增加，多為骨髓抑制、特別是淋巴細胞減少癥以及疲勞；生存率方面，兩組的OS和PFS沒有顯著差別。這項研究再次證實了O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT）表達與預后的關系。啟動子甲基化的患者的生存率明顯高于沒有啟動子甲基化的患者。MGMT陰性的患者經上述兩種方案治療的預后相似。多元素分析顯示，啟動子甲基化的狀態和回歸分割分析（RPA）分級與預后顯著相關。RTOG-0525研究給出的最重要的結論是，“TMZ劑量密度方案”沒有提高OS和PFS，而MGMT雖能預測OS和PFS，但也無法預測“TMZ劑量密度方案”的療效。當然，該研究的輔助化療時間最長為12個月，而中位OS達18.9個月，明顯長于Stupp等2005年報道的14.6個月的結果。這是否與化療時間延長有關，值得進行前瞻性、隨機、對照研究加以證實。

作為一種局部化療藥物，一種可置于術腔中的新型生物可降解聚合物包裹的BCNU已用于治療HGG。這種BCNU的作用時間是3個月左右，磁共振成像（MRI）能在1年內檢測到它的存在。可降解聚合物包裹的BCNU能預防惡性膠質瘤的局部進展，同時又可避免全身化療的不良反應。有研究表明，置入可降解聚合物包裹的BCNU的患者的血液中檢測不到BCNU。一項研究顯示，可降解聚合物包裹的BCNU可提高復發的HGG患者的生存率。一項對32例初治HGG患者進行的隨機研究顯示，可降解聚合物包裹的BCNU聯合放療治療能比單純放療顯著延長生存期。另一項III期對照研究比較了可降解聚合物包裹的BCNU與安慰劑治療240例初治惡性膠質瘤患者的作用，發現可降解聚合物包裹的BCNU治療患者的MST從11.6個月（安慰劑組）延長到了13.9個月[5]。因此，美國FDA于2003年2月將可降解聚合物包裹的BCNU的適用范圍從原來僅用于復發的惡性膠質瘤擴大為復發或初治的HGG患者。

貝伐單抗是羅氏公司生產的一種抗血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，通過抑制血管生成發揮抗癌作用，可單用或聯合化療藥物用于轉移性結腸癌、肺癌、直腸癌和乳腺癌等治療。2009年5月，貝伐單抗又獲美國FDA批準用于之前接受過治療的惡性膠質瘤治療。貝伐單抗的最嚴重不良反應為胃腸穿孔、傷口并發癥、出血和血凝，某些情況下甚至可導致死亡；其他嚴重不良反應有血壓升高、神經系統障礙，視力模糊、白細胞減少、感染、卒中、心肌梗死和腎損傷。貝伐單抗的最常見不良反應是鼻腔出血、頭痛、高血壓、流鼻涕、蛋白尿、味覺變化、皮膚干燥、直腸出血、多淚和剝落性皮炎。2011年，紐約紀念醫院在美國放射腫瘤學會（ASTRO）會議上報告了一項聯合TMZ、貝伐單抗和大分割放療治療新診出GBM的II期臨床研究結果。TMZ以標準劑量方案用藥；貝伐單抗的劑量是10 mg/kg、1次/2周；放療的劑量、分次和靶區是，對增強病灶為6 Gy×6次、對Flair序列為4 Gy×6次，2周內完成。入組標準為腫瘤體積<60 mm3、最大直徑<5 cm。結果顯示，中位PFS為11個月、1年生存率為90%，沒有出現假性進展；在可評價的患者（30/40例）中，完全緩解的占27%、部分緩解的占63%、穩定的占3%、進展的占7%。不良反應較小，主要是疲乏、最高為2級，另有2例肺栓塞、1例血栓性腎功能損傷、1例傷口感染和1例結腸炎。研究者認為該方案縮短了療程、減少了激素需求、提高了PFS和OS，患者的認知功能也保持較好。但此研究的入組患者年齡較輕、KPS評分較高，難以與以往資料直接比較，且采用大分割放療后亦需要長期隨訪以評價遠期療效、包括不良反應。

5 假性進展

假性進展見于膠質瘤患者放、化療后的隨訪過程中，影像學表現為放、化療結束后腫瘤內強化范圍增大或出現新的強化區（但如病灶位于非功能區時，患者常無明顯的神經系統癥狀和體征惡化現象），以往多被誤認為是腫瘤進展，但事實上并非是真正意義上的腫瘤進展。目前認為，這可能是一種亞急性的放、化療反應，其中約21%～50%患者的強化區會在幾個月后消失。假性進展一般出現在放、化療結束后的6個月以內，其中約58%的患者發生在放、化療結束后的3個月內。假性進展可能是由于治療后局部組織的炎性反應、水腫及血管通透性改變所致[5]，產生的機制可能有：①造影劑增強區域存在的血腦屏障被破壞；②放療造成血管內皮細胞死亡，使內皮細胞間的緊密聯接變得疏松并導致血管通透性增加；③放、化療對腦-腫瘤屏障的影響超過對血腦屏障的影響，使前者的通透性在放、化療后1周～1個月內明顯增強，且此作用在大劑量放、化療后更明顯。對經放療聯合TMZ化療治療后的患者，假性進展的發生率約為l5%～30%[5]。對在放療聯合TMZ化療治療結束后1～3個月內出現病灶增大的患者，約50%為假性進展。因此，目前對經TMZ同步放、化療結束后1～3個月內出現病灶增大的患者一般不輕易作出腫瘤復發的診斷，而是建議繼續進行TMZ序貫化療。多數學者認為MGMT表達與假性進展發生率相關，陰性患者出現假性進展的概率較陽性患者高，其機制可能與放、化療的治療效應有關。目前還不能僅憑一種檢查方法而需綜合各種檢查手段，包括增強MRI、波譜MRI、MRI灌注和正電子發射計算機斷層成像-X射線計算機體層掃描等才能判斷是否是假性進展，但最終確診仍需得到病理檢查的證實。另外，在膠質瘤綜合治療過程中不僅會出現假性進展、且還會出現假性反應（pseudoresponse），這是因為治療中使用的類固醇激素或VEGF抑制劑等能減少異常的血管滲漏、由此導致強化減弱所致。抗血管形成類靶向藥物如貝伐單抗治療HGG時就常出現假性反應，需特別注意。

6 結語

近年來，膠質瘤、特別是HGG相關治療研究發展較快，TMZ同步放、化療是目前HGG的標準療法，對復發性膠質瘤則可采取更換放、化療藥物或采用聯合用藥、或“TMZ劑量密度方案”等進行嘗試性治療。貝伐單抗已用于復發性膠質瘤治療，但因臨床實踐少且隨訪期短，使用時需謹慎并加強隨訪。

參考文獻

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（收稿日期：2012-03-26）