惡性實體瘤迭合血液腫瘤12例分析

摘要目的：探討實體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤迭合時實體腫瘤的病理類型，血液系統(tǒng)腫瘤病因及其疾病發(fā)展預后。方法：對12例血液系統(tǒng)腫瘤合并實體腫瘤患者的腫瘤病理類型、血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病機制與實體腫瘤治療的相關性及血液系統(tǒng)腫瘤疾病發(fā)展及預后進行分析。結果：實體瘤類型包括乳腺癌6例，膀胱癌3例，卵巢癌、腸癌和肝癌各1例。血液腫瘤包括白血病，骨髓增生異常綜合征，骨髓纖維化，血液腫瘤類型除骨髓增生異常綜合征和骨髓纖維化各1例外，均為急性髓系白血病，其中M2a 3例，M4(急粒單)2例，M5(急性單核細胞性白血病)5例。均以實體瘤為首發(fā)者。結論：血液系統(tǒng)腫瘤與惡性實體腫瘤迭合時類型主要為急性粒細胞性白血病，其發(fā)生與既往實體腫瘤治療過程中的強烈化療和或放療有一定相關性。發(fā)生急性白血病后病死率高，生存期短，主要死因為白血病。

關鍵詞惡性實體瘤迭合血液腫瘤

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.18.086

腫瘤迭合是指先后發(fā)生于機體同一器官或同器官系統(tǒng)的2個或2個上的惡性腫瘤，包括實體瘤與實體瘤之間迭合、實體瘤與血液腫瘤、血液腫瘤與血液腫瘤之間迭合，多數(shù)與腫瘤治療有相關性。隨著診斷、治療水平的不斷提高，使腫瘤患者可獲得長期存活，但隨之而來出現(xiàn)治療相關性惡性血液腫瘤的發(fā)生率也不斷增加，近年來不斷有個案報道實體瘤與白血病之間迭合，2000～2010年收治實體瘤迭合血液腫瘤患者12例，報告如下。

資料與方法

本組患者12例，男5例，女7例；年齡38～83歲，平均51歲。

實體腫瘤的臨床診斷、病理類型、治療過程及其與血液系統(tǒng)腫瘤的關系：①診斷：實體腫瘤病理活檢或影像學已確診，其中乳腺癌(乳腺浸潤性小葉癌2例，浸潤性導管癌3例，導管內(nèi)癌1例)6例，膀胱癌3例，卵巢癌(子宮內(nèi)膜樣癌中-低分化)、結腸癌和肝癌各1例。②治療：2例乳腺浸潤性小葉癌行手術切除術后，6程CTF方案化療(C 1g，5-FU 1g，THP 80mg)，多次放療，他莫昔芬10mg，2次/日。導管內(nèi)癌1例行保乳根治術，TA(紫杉醇210mg+THP 80mg)化療6程，多次放療。浸潤性導管癌3例術后行多次化療。3例膀胱癌行切除術后，定期絲裂霉菌膀胱灌注。卵巢癌1例行腹式卵巢癌根治術，術中發(fā)現(xiàn)侵犯左輸卵管，后行TAP方案化療7程(ADM 50～70mg，卡鉑0.4～0.5，紫杉醇210～270mg)；1例結腸癌術后無化療。1例肝癌行保守治療。③與血液腫瘤發(fā)生的相關性：接受放療、化療的實體腫瘤患者，其血液系統(tǒng)腫瘤均發(fā)生于惡性實體腫瘤治療后；實體腫瘤未進行放療、化療的，在血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生后3個月發(fā)現(xiàn)實體腫瘤。

血液腫瘤類型與治療：除骨髓增生異常綜合征(MDS)和骨髓纖維化(MF)各1例外，其余均為急性髓系白血病(AML)，其中M2a 3例，M4(急粒單)2例，M5(急性單核細胞性白血病)5例。7例行強烈化療，用DA或HA方案，其中6例患者未進行血液系統(tǒng)腫瘤基礎化療。

迭合發(fā)病患者重疊及間隔時間性：在統(tǒng)計病例中，其中11例以惡性實體腫瘤為首發(fā)，從惡性實體腫瘤到臨床確診急性髓系白血病的時間1.5個月～7.5年，平均27.4個月；僅1例患者以急性髓系白血病先發(fā)病。

結果

病情發(fā)展及預后：死亡10例，其中8例死于血液系統(tǒng)腫瘤，1例死于肝癌破裂大出血，1例死于墜樓。死亡者從確診血液系統(tǒng)腫瘤到死亡時間為1～6個月，平均2.3個月。另外2例患者目前仍存活，正接受急性髓系白血病基礎化療等相關治療。

討論

血液腫瘤與實體腫瘤迭合時其各自的病理類型：文獻報道急性粒細胞性白血病和實體腫瘤迭合時，實體腫瘤多為淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等，血液腫瘤類型多為AML，其次為ALL及CML［1］。本組12例除MDS和MF各1例外均為AML，與文獻報道基本一致。

血液腫瘤與實體瘤迭合時血液腫瘤發(fā)生的原因：關于血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤迭合的病因，目前認為與實體腫瘤治療過程中的放療、化療具有一定的相關性，發(fā)生于實體腫瘤之后的血液系統(tǒng)腫瘤多屬治療相關性血液系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制主要與治療過程中的放療和化療相關。①放射性核素攝入機體從而產(chǎn)生的內(nèi)照射作用，其對機體細胞作用的靶是DNA，放療可引起DNA堿基脫落、轉換、顛換而產(chǎn)生移碼突變或點突變，并可使機體細胞DNA鏈斷裂，從而引發(fā)基因突變和染色體畸變，進一步損傷機體內(nèi)造血干細胞。并且血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生與實體瘤治療過程中的放化療呈劑量一定相關性，劑量＞20GY時，發(fā)生血液系統(tǒng)疾病的危險性明顯增高［2］。②烷化劑是公認的致誘變劑［3］。烷化劑與DNA雙螺旋結合，DNA交聯(lián)機會增加，染色體重排，這些染色體的畸變可產(chǎn)生異常的克隆，并使5號染色體和7號染色體長臂缺失，前者存在IL-3、IL-4、IL-5、CSF-1、CSF-2、erg-1、PDG-FR、c等與細胞增殖有關的基因，可激活R基因，使抑癌基因p53變異失去與抑瘤蛋白(SV40)結合能力。導致細胞增殖失控，分化受阻引起急性髓系白血病。Ridge等用PCR結合位點特異性寡合苷酸探針，發(fā)現(xiàn)c-fms基因點突變存在于FAB分類M4，M5及MDS病例，可能是急性髓系白血病重要發(fā)病機制之一。目前已發(fā)現(xiàn)乙雙嗎淋、環(huán)已亞硝脲等均可導致白血病。③另外拓撲異構酶Ⅱ抑制劑可與細胞DNA、拓撲異構酶Ⅱ形成三聯(lián)體阻斷該酶連接活性，使機體DNA鏈斷裂，引起急性髓系白血病I基因(giLL，Htrrd，HRX)重排，并可通過脫氫酶誘導的自由基損傷DNA，而引起急性血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生。本資料有2例單純手術后發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤，國外也有類似報道，提示急性白血病和實體腫瘤迭合除和相應的治療過程中的放、化療相關外，還有其他原因，其機制尚不清楚。目前國外另有報到高累積量的足葉乙甙與繼發(fā)性急性單核細胞白血病有關［4］。本組1例發(fā)生M4前用過高累積劑量的足葉乙甙，足葉乙甙是否更易誘發(fā)M4的發(fā)生，有待進一步完善資料及相關研究。另外，化療藥物對于機體免疫系統(tǒng)的損傷，抑制機體免疫監(jiān)視作用方面，從而使白血病細胞的增殖提供了相應的條件［5］。

對于惡性實體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤同時發(fā)病的患者，其發(fā)病機制目前認為逆轉錄病毒，與人類血液系統(tǒng)疾病發(fā)生有關的HTLV-I型病毒，其X區(qū)內(nèi)的tax基因可編碼p4OXJ蛋白，可與LTR作用使后者活化，激活HTLV-I型前病毒DNA的轉錄，并啟動細胞DNA鏈上若干細胞基因，誘導細胞IL-2和IL-2受體產(chǎn)生，刺激CD4T細胞增殖失控而導致血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生［6］。

血液系統(tǒng)腫瘤后發(fā)生實體腫瘤的病例臨床上較為少見。文獻報道血液系統(tǒng)疾病類型主要為CML、ALL、HCL。多數(shù)認為其發(fā)病機制為治療過程中烷化劑的長期使用及放療相關，也有認為與EB病毒感染相關［71］。也存在HCL使用IFN治療后引起腺癌的報道［8］。其機制尚不明確。實體腫瘤后血液系統(tǒng)腫瘤患者對常規(guī)化療效果欠佳，且早期死亡率較高的原因可能與原發(fā)或繼發(fā)耐藥性相關，Anderson的一項回顧性研究表明對繼發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤早期診斷和骨髓移植治療可降低其非復發(fā)的死亡率，并可使其無病生存期延長。且未進行誘導緩解治療的患者即行骨髓移植患者同對照組相比、統(tǒng)計學上無明顯差異。所以對未進行誘導緩解治療的患者早期進行骨髓移植治療將是最佳治療方案之一。對血液系統(tǒng)腫瘤后實體腫瘤患者，目前大多主張首選手術治療，并可依據(jù)其情況加用放療或化療治療。

實體瘤迭合血液腫瘤的防治：①有希望達到根治的原發(fā)實體瘤治療方案的選擇應考慮避免高劑量的烷劑、VP-16，而長期低劑量VP-16易產(chǎn)生第2腫瘤，CHEN-CL報道［9］，長期低劑量的療效與短期劑量無顯著差異，但產(chǎn)生第2腫瘤少。②原發(fā)實體瘤取得長期存活，應定期檢測5、7號及1lq23染體的異常情況，有助于早期診斷及治療。③強烈化療，效果很差。④造血干細胞移植，繼發(fā)性血液腫瘤行自體骨髓移植療效差、復發(fā)率高，而異體骨髓移植(Allo-BMT)有可能獲長期生存。據(jù)報道17例兒童急性淋巴白血病繼發(fā)急性非淋巴白血病81%患兒取得完全緩解后其中9例行造血干細胞移植［10］，2例行ABMT，7例Allo-BMT，2例取得長期完全緩解。而成人繼發(fā)性白血病的化療很難取得緩解，有報道17例治療相關性白血病診斷明確即刻行Allo-BMT 5年生存率7.8%［11］，外周血幼稚細胞數(shù)少及短時間內(nèi)行Allo-BMT的療效好些，與原發(fā)性白血病完全緩解后行異體骨髓移植的效果無差異。提倡診斷s-AML可迅速行移植治療。由于配型困難，可考慮去T細胞無關供者異體骨髓移植，用a-干擾素、IL-2防治GVHD取得成功1例［12］。

血液腫瘤與惡性實體腫瘤迭合患者的疾病發(fā)展及預后：血液系統(tǒng)腫瘤與惡性實體瘤迭合者生存期普遍較短，本組病例1～6個月，平均2.3個月，說明血液系統(tǒng)腫瘤與實體腫瘤迭合預后欠佳，尤其是急性髓系白血病患者由實體腫瘤化療所致者。與國外學者報道一致［13］。

參考文獻

1Kollmannsberger C，Harmann JT，Kanz C.Risk of secondary’myeloid lelkemia and myelodysplastic syndrome foIlowing standard-dose chemotherapy or high dose chemotherapy with stem cell support in patients with potentially curable malignancyes.J-Cancer-Res-Clin-Onco1，1998，124(3-4):207.

2朱壽彭.內(nèi)照射核素的放射遺傳毒理效應［J］.國外醫(yī)學·放射醫(yī)學核醫(yī)學分冊，1994，18:49.

3戴木水，郝思國.白血病與實體瘤的迭合［J］.中華血液學雜志，1993，14:48.

4劉建國.原發(fā)惡性腫瘤伴急性白血病-附9例報告［J］.臨床血液學雜志，1992，5:94.

5Laupt R，F(xiàn)ears TR，Helse A.Kisk of secondary lellkemia after treatment with etoposide for langerhans cell histocytosis inItaly and Austrian-German populations lnt-Caucer，1997，71(1):9.

6Chen CL，F(xiàn)uscoe JC，Liu Q，et al.Relationship between cytotoxicity and site specific DNA recombination after in vitro exposure of leukemia cells to etoposide J-Natl-Cancer-lnst，1996，88(24):1840.

7Sandier ES，F(xiàn)riedman DJ，Mustafa MM，et al.Treatmeut of children with epipodophyllotoxin-induced secondary acute myeloid leukemia.Cancer，1997，79(5):1049.

8Anderson JE，Storb R，Appellbaum FR，et al.Stem cell transplantation for secondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation as initial therapy or following induction chemotherapy blood，1997，89(7):2578.

9Veelken H，Licht T，Lais A，et al.Drug resistance of secondary acute myeloid 12 leukemia with megakaryoblastic features and p190 BC1-ABL rearrangement Lell-Res，1998，22(11):1021.

10Meignin V，Devergie A，Brice P，et al.Hodg kin’s disease of donor origin after allogeneic bone marrow transplantation for myelogenous chronic leukemia［J］.Transplantation，1998，65(4):595-597.

11Kampmeier P，Spidberger R，Dickstein J.Increased incidence of second noeplasms in patients treated with interferon a-2b for hair cell leukemia:A clinicopatholosic assessment［J］.Blood，1994，83(10):2931-2938.

12Anderson JE，Gooley TA，Schcch G，et al.Stem cell transplantation for secondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation as initialtherapy Or following induction chemotherapy［J］.Blood，1997，87(7):2578-2585.

13李景先，錢林生，楊天楹.藥物治療相關白血病［J］.中華血液學雜志，1991，12:46.