乙型肝炎病毒相關性腎炎的研究進展

[摘要] 乙型肝炎病毒（HBV）可累及機體多個臟器，如肝臟、腎臟、心臟等。目前HBV與肝損的相關性研究已日趨成熟，許多國內外學者將研究的焦點轉入HBV與腎損害的相關性上，以至以后得名的乙肝相關性腎炎（HBV-GN）；本文將從最新研究熱點入手，對其流行病學、臨床特點、病理類型、發病機制及治療等方面進行綜述。

[關鍵詞] 乙肝相關性腎炎；HBV感染；腎炎； 診斷

[中圖分類號] R692.3；R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）05-0026-02

乙型肝炎病毒（HBV）感染與腎小球腎炎之間的聯系逐漸引起國內外學者的普遍關注。全世界大約有4.0億人口感染有HBV，在這些感染者中約高達16%的人群存在肝外表現，其中腎小球腎炎占3%[1]；我國HBV感染伴腎小球腎炎的發生率為6.8%～20%[2]。近幾十年來，HBV-GN的相關研究逐漸增多，其發病機制、病理類型、臨床診治等方面研究取得了重大進展。現將其要點總結如下。

1 病理類型及臨床特點

有文獻報道，HBV-GN通常表現為由免疫復合物引起的膜性腎炎（MN）、系膜毛細血管性腎炎（MPGN）、系膜增生性腎炎（MsPGN）及IgA腎病；也有學者認為還可表現為局灶節段性腎小球硬化癥（FSGS），但出現的概率很小[3]。成人男性HBV-GN發病率高于女性，其病理類型以不典型膜性腎病和IgA腎病為主，其次為系膜增生性腎炎和系膜毛細血管性腎炎，局灶節段性腎小球硬化癥少見，臨床多表現為腎病綜合征[4]；兒童HBV-GN多見于學齡期男性患者，病理類型以非典型膜性腎病為主要表現，臨床表現亦以腎病綜合征為主[5]。最近有研究顯示，東亞地區HBV-GN的臨床特點與世界其他區域的有所差異。

2 發病機制

目前HBV-GN的發病機制仍不十分清楚，對此國內外學者各抒己見。

2.1 免疫復合物沉積介導的腎損傷

HBV-GN發病主要機制包括循環免疫復合物和原位免疫復合物沉積。①循環免疫復合物沉積：人體感染HBV后，機體可在血循環中依次產生抗-HBC抗體，抗-HBe抗體及抗-HBs抗體，形成相應的免疫復合物沉積于腎組織，并通過激活補體和免疫球蛋白導致腎臟損傷[6]。②原位免疫復合物沉積：原位免疫復合物形成導致上皮下免疫復合物沉積，沉積的免疫復合物參與HBV-GN的發病。

2.2 病毒直接感染腎臟所致損傷

目前研究表明，HBV-DNA在HBV-GN的腎小管上皮細胞以及腎小球內皮細胞、系膜細胞中均能被檢出，其陽性率可達到66.7%～85.0%[7]。HBV DNA在腎單位和腎間質中存在時間越長，HBV-GN患者臨床表現越重。提示HBV可直接感染腎組織，表達HBV抗原。近期有研究發現，HBV-GN組的腎組織TLR4的陽性率及陽性積分均高于非HBV-GN組，并與HBsAg分布基本一致，故推測TLR4信號通路機制在HBV感染導致的腎損中可能起到不可或缺的作用[8]。

2.3 遺傳因素

據報道HBV-GN患者腎組織HLA-Ⅱ抗原陽性細胞數與原發性腎小球腎炎患者以及健康對照組相比，顯著高于后兩者。說明腎組織HLA-Ⅱ類強烈表達者易發生HBV-GN；另外Park等[19]發現不同HBV-G病理亞型與不同HLA-DR2等位基因具有相關性，而DRB1*1502與膜增性腎小球腎炎有關，DRB1*1501與膜性腎病有關，HLA-DQB1*0601與DRB1*1502有很密切的關聯，也與乙肝相關性膜增生性腎小球腎炎有關。

2.4 免疫系統調節紊亂

有學者發現乙肝相關性膜性腎病（HBV-MN）患者CTL的活性較HBV攜帶者低，前者的IL-2、IFN-γ水平亦均較HBV攜帶者低，但IL-10水平較后者高，提示HBV-MN患者對免疫復合物的清除存在障礙。兒童HBV-GN發病率高于成人，這與兒童免疫系統發育不健全有關，隨著免疫功能逐漸完善，部分患兒可獲得自發緩解，這一事實向人們表明，免疫功能缺陷也許是HBV-GN的發病機制之一[6]。

2.5 自身免疫反應

HBV抗原存在于40%以上的狼瘡腎炎的腎組織中，該疾病與HBV-GN在病理表現上有時高度相似，經過免疫熒光檢查，也同樣可以出現“滿堂紅”現象，故提示兩者在發病機制上可能有相似之處。

3 HBV-GN的治療

目前治療原則為以抗病毒和對癥支持治療為主，在適當的情況下可考慮用適量的激素及免疫抑制劑。在治療過程中采取聯合或者序貫使用2種或以上不同作用機制的藥物，已成為近年來研究的熱點。

3.1 抗病毒治療

①干擾素具有免疫調節、抗增殖及抗病毒作用研究表明，用干擾素-α-2b來治療乙肝相關性膜性腎病，30%～40%的患者有效[10]。最近文獻報道用干擾素-α-2b治療乙肝相關性膜性腎病療效有限性的原因可能與HBV表面基因的突變有關，研究結果顯示，在復發和不應答患者中檢測到HBV前S2及S區有著高突變性，從而提出HBV前S區的突變作為區分應答者與不應答者的預測因子的這一可能性的存在。Bhimma[11]等對24例黑人兒童患者進行的研究，結果提示，應用IFN-α-2b連續治療16周，52.6%的患者HBeAg轉為陰性，其HBV-DNA滴度水平降低，蛋白尿有所緩解，證實IFN-α可抑制病毒復制，減少尿蛋白。②拉米夫定主要適用于治療前ALT水平較高，HBV DNA水平較低的患者，其副反應較少，但臨床上易出現YMDD耐藥風險；近期亦有報道表明，在YMDD耐藥前，用拉米夫定治療能有效降低血清HBV-DNA載量及減輕蛋白尿，但若長期使用拉米夫定（超過25±9個月），則YMDD耐藥風險大大增加，一旦產生YMDD耐藥，則會發生血清病毒學突破，從而導致HBV-GN的惡化[12]；Tang等[13]通過用拉米夫定治療10例HBV-GN膜性腎病的患者得出，在治療6個月及12個月時，腎病完全緩解者分別為40%和60%，而對照組僅有8.3%的患者完全緩解。③恩替卡韋：恩替卡韋在減少病毒耐藥性方面，優于拉米夫定。

3.2 免疫抑制劑治療

①激素治療 在HBV-GN的治療中，激素的作用目前尚無統一觀點。多數學者認為，激素及其類似物可以使宿主對HBV的清除能力延緩，從而造成乙肝病毒復制增強，加重肝腎的損傷。②霉酚酸酯治療 霉酚酸酯（MMF）作為一種新型免疫抑制劑已用于各種原發及繼發性腎小球疾病的治療；有學者研究觀察到霉酚酸酯能抑制HBV的復制，但霉酚酸酯在治療乙肝相關性腎病上因其病理類型不同，療效也不同，對系膜增生性及膜性腎病起效快、療效好，對系膜毛細血管性腎炎次之，對局灶階段性腎小球硬化較差[14]。

3.3 聯合治療

因單藥治療HBV-GN具有一定的局限性，故聯合用藥已成為研究熱點。孫希平等[15]研究了用阿德福韋酯加糖皮質激素治療29例乙肝相關性腎炎患者，治療后隨訪12個月，總有效率達86.2%，療效顯著，且安全費用低。張文杰等[16]在口服拉米夫定基礎上加用中藥肝腎合劑治療，治療組總有效率為90.9%，未發現明顯不良反應。

HBV感染對HBV-GN發病及預后有著重要的影響。故明確發病機制、提高診療水平對早期診斷、早期治療有著極為重要的意義，不僅能有效阻止HBV-GN的進展，而且能大大降低死亡率。但迄今為止，雖在HBV-GN的認識上取得了重大的進展，但因其發病機制、診斷及治療等方面仍未取得統一觀點，故有待進一步探索與研究。

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（收稿日期：2012-12-20）