血管新生與動脈粥樣硬化的研究進展

王麗慧 浙江中醫藥大學 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫院

·綜 述·

血管新生與動脈粥樣硬化的研究進展

王麗慧 浙江中醫藥大學 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫院

動脈粥樣硬化 血管新生

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、腦卒中等各種心血管事件的基礎病變，貫穿于整個疾病的發展過程，也決定著疾病的預后與轉歸。AS的發生機制復雜，有損傷炎癥學說、脂質浸潤學說、血栓形成學說等。近年研究發現，AS斑塊內新生微血管與AS關系十分密切［1］。本文就動脈粥樣硬化內血管新生方面的研究進展綜述如下。

1 動脈的解剖

動脈粥樣硬化好發于大中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。正常情況下，血管壁上的滋養血管網僅限于外膜與中膜外層，主要為血管壁細胞傳遞氧氣和營養物質以及轉移血流灌注或細胞產生的代謝產物［2］。血管滋養血管（vasa vasorum，VV）分二級結構，一級VV平行于動脈走行，二級VV由一級VV發出，垂直血管壁由外膜向中膜外層伸入。人類動脈中膜厚度達0.5mm，就會出現滋養血管［3］。Heistad等［4］研究發現冠狀動脈的VV產生于冠脈分支，升主動脈VV產生于冠脈起始部和頭臂動脈，胸主動脈的VV產生于肋間動脈，腹主動脈的VV則產生于腰和腸系膜動脈的起始部，而大靜脈的VV產生于相鄰動脈的分叉部。在正常豬的大中型動脈研究中發現，滋養血管密度在冠狀動脈、腎動脈、頸動脈及股動脈中依次減少，差別主要在于二級滋養血管多少，而由滋養血管導致的血管病變可能更多的是由這些不成熟的二級微血管所致［5］。在高脂血癥的豬，VV二級結構密度為一級結構的兩倍，且這個現象發生在動脈粥樣硬化斑塊進展之前［6］。

2 血管新生與動脈粥樣硬化的關系

動脈粥樣硬化是一個內皮功能損傷、內膜下脂質沉積、粥樣壞死物質形成、纖維組織增生及鈣質沉著、斑塊出血及血栓形成的復雜病變過程。K?ster［7］在1876年首次發現動脈內膜血管，并聯系到動脈粥樣硬化、內膜增厚。近年許多AS動物模型的建立，也從病理方面證明了新生血管在AS斑塊中的存在。Moulton等［8］研究表明當斑塊厚度超過0.25mm時，血管新生為斑塊生長所必需，新生血管檢出率達87%。當人類冠脈的內膜與內中膜面積比值超過0.54（即I∕W＞0.54），內膜就可以觀察到新生血管［9］。而這些新生血管96.5%來源于外膜的滋養血管，其余3.5%則來自血管腔［10］。

血管新生多發生在斑塊的基底部及肩部，同時Jeziorska等［11］研究發現在正常內膜與內膜均勻增厚的病變處沒有微血管發現，當病變發展為脂紋時，30%可有微血管出現，發展為脂瘤的Ⅲ型病變時，100%可出現微血管。新生血管的密度與動脈粥樣硬化斑塊的厚度及動脈管腔狹窄的程度呈正相關，血管新生促進動脈粥樣硬化的發展及其并發癥的發生。Moreno等［12］采用雙重免疫組化方法定量分析了269例主動脈斑塊內的新生血管、巨噬細胞和T淋巴細胞，證實新生血管數量在伴有中重度炎癥的斑塊中顯著增多，在破裂斑塊內形成程度最高。而在纖維化斑塊內膜脂肪含量最低，其新生血管形成程度也最低。故新生血管與斑塊內炎癥密切相關。

動脈粥樣硬化斑塊形成與血管新生的因果關系尚無定論，但學者普遍認為血管新生是斑塊缺氧誘導的結果。也有研究表明血管新生的發生早于內皮功能損傷［13］。同時由于新生成的病理性血管缺乏周膜細胞，故血管的滲透性較正常血管高，炎性基質成分及炎癥細胞容易通過并沉積在中-內膜處的細胞外基質內，使斑塊進一步增大。不斷沉積的細胞外基質更加減少了來自管腔內氧的彌散量，進一步刺激了新生血管形成［14］。Jeziorska研究［11］證實Ⅲ型“脂瘤”斑塊內脂蛋白A-I、B聚集在新生血管周圍，提示新生血管促進斑塊局部的脂質沉積，促進斑塊的進展。因此，新生血管在給AS斑塊提供氧和營養物質的同時，也是脂質和炎癥細胞等進入斑塊的通道，是AS斑塊不穩定的危險因素，故阻斷血管新生是阻止AS斑塊進展的理想途徑。

3 抗血管新生對AS斑塊的穩定作用

血管的生成方式分血管形成和血管新生，血管新生是指毛細血管后微靜脈內皮細胞以出芽方式形成新的毛細血管，為AS新生血管形成的主要方式，其主要分子機制與缺氧有關［15］。血管新生的過程包括血管內皮細胞的激活、基底膜和血管周圍基質的降解、內皮細胞的遷移等，它的啟動依賴于內皮細胞周圍的促血管新生和抗血管新生因子的動態平衡，涉及的分子有血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGFB）、成纖維細胞生長因子（FGF）、促血管生成素（Ang）、IL-8、內皮抑素、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）、凝血酶敏感蛋白（TSP-1）等。VEGF在血管新生中占據中心地位。在不同的微環境中，VEGF及其受體的密度不同，其生物學效應不同，低濃度的VEGF具有防治動脈粥樣硬化斑塊形成的作用，而局灶性密度增高時，可導致異常的新生血管形成和滲漏［16］。大部分的血管新生抑制劑也都可通過影響VEGF的表達而調控血管新生。

Herrmann等［17］以內皮素A受體拮抗劑（ABT-627）作用于實驗性高脂血癥的家豬，發現ABT-627可以抑制冠狀動脈VEGF的表達和減少滋養血管的密度，抑制AS的發生。G?ssl等［18］研究發現反應停（Thalidomide）可以抑制高脂飼喂家豬冠狀動脈內膜的增厚和滋養血管的新生，并抑制內皮細胞VEGF、TNF的表達，抑制早期AS斑塊的形成。Moulton等［8］研究重組鼠內皮抑素和煙曲霉類似物TNP-470對高脂飼喂apoE敲除小鼠AS斑塊的影響，發現給藥組可以明顯減少主動脈根部斑塊面積與內膜新生血管數，差異具有統計學意義。尤蓓［19］用分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo作用于髂動脈內膜剝脫術并高脂飼喂的家兔，證明分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo能抑制動脈粥樣硬化家兔髂動脈內膜增厚和管腔狹窄程度，并顯著減少內膜新生血管，且無肝腎毒性。同時，Mao等［20］用重組人血管內皮抑素（rES）干預球囊損傷高脂飼喂的家兔，證實rES可有效抑制AS斑塊內新生微血管的形成，減少AS斑塊的面積，延緩AS進展。另有學者研究辛伐他汀、葉酸等對AS斑塊血管新生的抑制作用。眾多研究顯示抗血管新生可以穩定AS斑塊，為臨床AS斑塊的抗血管新生治療提供了可能，但其中的具體作用機制仍需要大量實驗來闡明。

4 動脈粥樣硬化斑塊中血管新生的中醫認識

中醫無動脈粥樣硬化之病名，但根據其受累部位的不同及所出現的各種癥狀，散在于“眩暈”、“中風”、“真心痛”、“胸痹”等各篇中。究其發病機制，則由多種病因所致臟腑功能失調，氣、血、津液運行代謝發生障礙，產生痰、瘀等內生之邪，痹阻血脈，膠結凝聚，進而形成粥樣斑塊。虛、痰、瘀、毒相互影響，以致疾病纏綿難愈，漸成痼疾。AS符合中醫“久病入絡”的基本病理特征，同時中醫“絡”的概念在形態和功能上都與現代醫學的微血管與微循環概念相似，故AS可歸屬于中醫絡病范疇。針對AS斑塊中血管新生的現象，王永炎［21-22］提出“絡道亢變”理論，即脈絡之體（絡體）、絡脈的脈道（絡道）增生無制，亢變為害所呈現的多種形質變化，以及導致此種變化的絡脈內環境生克制化功能紊亂的狀態，是絡脈病變過程中邪毒傳變的傳播途徑與功能結構載體，由邪毒內蘊阻迫，阻迫絡道恣行，并與絡道增生相并所致。唐大晅等［23］提出絡脈虛滯是AS絡道亢變的基礎，瘀毒阻絡是AS絡道亢變的重要條件，并指出西醫的酸中毒、凝血及纖溶產物、炎性介質和細胞因子過度釋放等，均可視為是中醫的“毒邪”。治療上主張以葉天士“絡以辛為泄”，“攻堅壘，佐以辛香，是絡病大旨”等著名論點為基礎，同時重視扶正養絡、活血通絡、解毒通絡，以益氣養陰等法與驅邪相配合，使邪去絡通，絡病向愈。沈偉等［24］用紅景天作用于高脂飼喂的家兔AS模型，發現紅景天組內膜∕中膜厚度比值、CD34染色陽性反應強度、斑塊內VEGF表達量與高脂組比較均有統計學差異，表明紅景天具有抑制動脈粥樣硬化形成，減少斑塊內VEGF表達和抑制血管新生的作用。

5 展望

AS斑塊內微血管新生是斑塊不穩定性的危險因素。近年來對新生微血管影像學檢查的研究，主要包括超聲、CT、MRI、放射性核素顯像及分子影像學技術。研究表明，豬頸動脈MRI增強后 TIWI序列的斑塊CNR升高可能提示斑塊內存在顯著的新生血管形成［25］。實時超聲造影也可顯示粥樣硬化血管的外膜滋養血管及斑塊內新生血管［26］。血管內超聲可更清晰地顯示斑塊內新生血管的情況，評價斑塊的穩定性。故運用影像學技術對斑塊進行無創評價，發現早期斑塊，指導臨床AS的預防是一項非常有意義的研究。同時內皮抑素作為腫瘤抗血管新生治療的二線藥物，其在抑制AS斑塊內血管新生的作用及機制需待進一步的研究，為AS抑制血管新生治療提供可能。中醫中藥由于其多靶點作用和雙重作用的特性，其在抗血管生成方面也展現了很好的前景，有待進一步研究。

［1］Staub D，Schinkel AF，Coll B，etal.Contrast-enhanced ultrasound imaging of the vasa vasorum：from early atherosclerosis to the identification of unstable plaques［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2010，3（7）：761-771.

［2］Ritman EL，Lerman A.The dynamic vasa vasorum［J］.Cardiovasc Res，2007，75（4）：649-658.

［3］Geiringer E.Intimal vascularization and atherosclerosis［J］. JPatholBacteriol，1951，63（2）：201-211.

［4］Heistad DD，Marcus ML.Role of vasa vasorum in nourishmentof theaorta［J］.Blood Vessels，1979，16（5）：225-238.

［5］Galili O，Herrmann J，Woodrum J，et al.Adventitial vasa vasorum heterogeneity among different vascular beds［J］.J Vasc Surg，2004，40（3）：529-535.

［6］Kwon HM，Sangiorgi G，Ritman EL，et，al.Enhanced coronary vasa vasorum neovascularization in experimentalhypercholesterolemia［J］.JClin Invest，1998，101（8）：1551-1556.

［7］K?sterW.Endarteriitis and arteriitis［J］.Berl Klin Wochenschr，1876，13：454-455.

［8］Moulton KS，Heller E，Konerding MA，etal.Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficientmice［J］.Circulation，1999，99（13）：1726-1732.

［9］Zhang Y，Cliff WJ，Schoefl GI，et al.Immunohistochemical Study of Intimal Microvessels in Coronary Atherosclerosis［J］.Am JPathol，1993，143（1）：164-172.

［10］KumamotoM，Nakashima Y，SueishiK.Intimalneovascularization in human coronary atherosclerosis：its origin and pathophysiological significance［J］.Hum Pathol，1995，26（4）：450-456.

［11］Jeziorska M，Woolley DE.Neovascularization in early atherosclerotic lesions of human carotid arteries：its potential contribution to plaque development［J］.Hum Pathol，1999，30（8）：919-925.

［12］Moreno PR，Purushothaman KR，Fuster V，et al.Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta：implications for plaque vulnerability［J］.Circulation，2004，110：2032-2038.

［13］Herrmann J，Lerman LO，Rodriguez-Porcel M，et，al.Coronary vasa vasorum neovascularization precedes epicardial endothelial dysfunction in experimental hypercholesterolemia［J］.Cardiovasc Res，2001，51（4）：762-766.

［14］Watanabe K，Sugiyama S，Kugiyama K，etal.Stabilization of carotid atheroma assessed by quantitative ultrasound analysis in nonhypercholesterolemic patientswith coronary artery disease［J］.JACC，2005，46（11）：2022-2030.

［15］Carmeliet P.Angiogenesis in health and disease［J］.Nat Med，2003，9（6）：653-660.

［16］Khurana R，SimonsM，Martin JF，etal.Role ofangiogenesis in cardiovascular disease：a critical appraisal［J］.Circulation，2005，112：1813-1824.

［17］Herrmann J，Best PJ，Ritman EL，et al.Chronic endothelin receptor antagonism prevents coronary vasa vasorum neovascularization in experimental hypercholesterolemia［J］.JACC，2002，39（9）：1556-1561.

［18］G?ssl M，Herrmann J，Tang Hui，et al.Prevention of vasa vasorum neovascularization attenuates early neointima formation in experimental hypercholesterolemia［J］.Basic Res Cardiol，2009，104（6）：695-706.

［19］尤蓓.內皮抑素干預動脈粥樣硬化的研究［D］.上海：上海第二醫科大學，2004.

［20］MaoW，Kong J，Dai J，etal.Evaluation of recombinantendostatin in the treatmentof atherosclerotic plaques and neovascularization in rabbits［J］.JZhejiang Univ Sci B，2010，11（8）：599-607.

［21］李梢，王永炎.類風濕性關節炎從“絡”辨治的理論體系初探［J］.中醫雜志，2002，43（2）：85-88.

［22］李梢，楊寶琴，王永炎.新病入絡及其證治［J］.北京中醫藥大學學報，2004，21（1）：7-10.

［23］唐大晅，江濤，王亞紅，等.動脈粥樣硬化病變處血管生成與絡病的關系初探［J］.中醫藥學刊，2004，22（6）：1098-1099.

［24］沈偉，范維琥，施海明，等.紅景天對兔主動脈粥樣硬化斑塊內血管內皮細胞生長因子表達及血管新生的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2008，28（11）：1022-1025.

［25］袁煒嗣.增強MRI識別豬頸動脈易損粥樣硬化斑塊和新生血管形成的初步探討［D］.廣東：中山大學，2009.

［26］Feinstein SB.Contrast ultrasound imaging of the carotid artery vasa vasorum and atherosclerotic plaque neovascularization［J］.JACC，2006，48（2）：236-243.

2012-11-19