沙利度胺聯合環磷酰胺和地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤

李迎春，張嶸，王慧涵，楊瑩，朱珂，吳斌，姚鯤，廖愛軍，楊威，劉卓剛

（中國醫科大學附屬盛京醫院血液科，沈陽110004）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是最常見的一種單克隆性惡性漿細胞病，盡管隨著新藥（硼替佐米、來那度胺）的出現以及現代的治療方式（包括大劑量化療和自體干細胞移植）的應用，使得MM的治療效果以及預后有了明顯的改善［1～3］，但MM在大多數患者身上仍是一種無法治愈的疾病。傳統的同種異體移植能使患者長期緩解，但其移植相關死亡率較高，不良反應較大。而減低化療強度以達到減少化療毒性，并能使患者長期受益的方法有待進一步發掘。

近年來，大量研究表明沙利度胺不僅有抗骨髓瘤效應，也可增加化療效果和克服耐藥性［4］，在復發和難治MM，沙利度胺單藥治療有效率（M蛋白下降>25%）32%～66%；與地塞米松聯合應用，部分緩解（partial response，PR）率為41%～55%［5］；聯合環磷酰胺和地塞米松后產生更高的有效率及較長的緩解期［6］。因此，我們用改良沙利度胺+環磷酰胺+地塞米松（CTD）方案治療復發難治MM患者36例，取得了較好療效且不良反應較小，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 研究對象

2007年8月至2012年8月，我科室共有36例復發難治MM患者接受了改良CTD方案治療。中位年齡53.5（25～73）歲，體力評分0～2分，沒有肝臟、肺和心臟功能的嚴重損害。治療前存在周圍神經病變（2級或2級以上）的患者被排除。按照M蛋白分型，其中IgG型25例，IgA型8例；單純輕鏈型3例；Durie-Salmon分期為ⅡA期10例，ⅡB期3例，ⅢA期19例，ⅢB期4例；Hb≤100 g/L為22例。患者既往治療包括馬法蘭+潑尼松（MP方案）、長春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD方案）、脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松（DVD方案）等化療，其中2例患者為自體造血干細胞移植術后復發。

1.2 治療方案

環磷酰胺200 mg·m-2·d-1，1～4 d 靜脈注射；地塞米松20～40 mg·d-1，1～4 d靜脈注射；沙利度胺睡前口服，起始劑量50 mg·d-1，逐漸加量，每周加量50 mg，最大劑量200 mg·d-1，28 d為1療程。CTD方案一直應用直到達到最好療效。之后可用沙利度胺聯合小劑量強的松（10 mg，隔日1次）維持治療。所有患者均應用二磷酸鹽藥物支持治療。應用地塞米松同時給予質子泵抑制劑和胃黏膜保護劑及補鈣治療。當患者中性粒細胞<1×109/L時給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg升白細胞治療，直至中性粒細胞>2×109/L停用。所有患者均服用小劑量阿司匹林預防深靜脈栓塞形成（deep vein thrombosis，DVT）。

1.3 療效及安全性評價

每周期化療前檢測血常規，肝腎功能，血糖，血、尿β2-微球蛋白，血清免疫球蛋白定量，血、尿輕鏈，血、尿免疫固定電泳，骨髓穿刺和（或）活檢，雙下肢靜脈超聲。參照國際統一評判標準［7］評定治療效果。按照NCI-CTC分級標準判斷不良反應。

2 結果

2.1 有效率

36例患者平均治療5（3～10）周期。從診斷到治療的平均時間是8（3～124）個月。獲得最大反應的中位時間是4個月。7例（19.5%）完全緩解（complete response，CR），19例（52.8%）PR，3例（8.3%）微小緩解（minimal response，MR），3例（8.3%）病情穩定（stable disease，SD），4例（11.1%）疾病進展。總反應率（≥MR）為80.6%。

在達到完全緩解的7例患者中有4例接受了2次自體造血干細胞移植，這4例在中位隨訪10個月時仍然存活且疾病穩定。18例接受沙利度胺（100 mg/d）聯合小劑量強的松（10 mg，隔日1次）作為維持治療。5例在維持治療中M蛋白獲得進一步減少。3例沒有得到維持治療，因為他們不耐受沙利度胺。14例（38.9%）在中位時間11.8（6～17）個月時復發，其中4例死于疾病進展。

2.2 相關并發癥治療及處理

2.2.1 血液學不良反應及處理：為使患者能順利完成化療和減少化療期間出現中性粒細胞減少的時間，當患者中性粒細胞計數<1×109/L時給予皮下注射G-CSF。所以沒有出現中性粒細胞減少引起的敗血癥和感染相關性死亡。有8例患者（22.2%）出現血小板減少（35～89）×109/L，不需輸注血小板。

2.2.2 非血液學不良反應及處理：8例（22.2%）因神經病變原因將沙利度胺減量。胃腸道毒性主要是便秘，大多數患者經應用開塞露、番瀉葉和乳果糖可以緩解。3例（8.3%）出現中度周身浮腫，間斷應用利尿劑可緩解。8例（22.2%）出現血糖增高，經調節飲食、口服降糖藥物或胰島素治療后血糖恢復正常。2例（5.6%）出現輕度皮疹，應用抗過敏藥物后治愈。2例（5.6%）出現單側小腿深靜脈血栓，經低分子肝素抗凝治療后緩解。1例（2.8%）出現腰部帶狀皰疹，經抗病毒治療后治愈。另外需要說明的是，治療前存在腎功能損害的患者在經過數個CTD方案化療后，腎功能沒有進一步惡化，有3例患者腎功能得到進一步改善。

3 討論

MM目前仍是一種不可治愈的疾病，傳統化療的中位存活期僅為3～4年，大部分患者將會復發，以致難治［8］。自1999年Singhal等報道沙利度胺治療難治、復發MM有較好的療效以來，越來越多的文獻證實沙利度胺聯合化療會使難治、復發MM的療效進一步提高［9］。對于這些復發難治的患者，主要目標就是用不良反應較小的治療方案盡量來維持疾病穩定。

有研究報道，使用沙利度胺、地塞米松，環磷酰胺，依托泊苷、順鉑（T-DCEP）方案治療伴有不良預后因素的復發MM，添加沙利度胺的DCEP方案有效率翻了1倍［10］。使用沙利度胺、環磷酰胺，依托泊苷和地塞米松（T-CED）方案治療進展期的MM患者，總體反應率為86%［11］。上面提到的所有研究報道患者都有死于感染或敗血癥，至少10%的患者因為方案相關的毒性而終止治療。本研究中，我們采用改良的CTD方案治療難治復發MM患者，得到了一個令人滿意的反應率（80.6%），并且毒性較低，沒有出現中性粒細胞減少引起的敗血癥和感染相關性死亡。在大多數國外報道的研究中［12］，沙利度胺劑量是逐步上升到最大劑量（400～800 mg/d），不良反應的嚴重程度與沙利度胺劑量強度有明顯相關性。而我們選擇使用低劑量的沙利度胺，不但取得了相似的臨床療效，而且不良反應明顯降低。

沙利度胺與細胞毒性藥物聯合療法會增加DVT的危險性［13］，尤其在患者接受沙利度胺+阿霉素方案治療時靜脈血栓栓塞的發生率會增加［14］。有研究表明，不論何種治療方案，MM患者發生血栓栓塞的風險似乎在早期治療時更大，這種現象說明血栓栓塞的風險可能與在治療時期的腫瘤負荷有關［15］。在我們的研究中，2例患者（5.6%）出現單側小腿深靜脈血栓，且發生在前2個治療周期，經低分子肝素抗凝治療后緩解。這提示我們，MM患者在前2個治療周期中，除了應用阿司匹林預防DVT外，還應該加用其他藥物進行抗凝治療，從臨床經驗來看，在其他抗凝藥物中低分子肝素相對華法令來說更安全些。

綜上所述，改良的CTD對復發、難治MM患者可以取得較好的療效，而且不良反應輕微，患者耐受性好。目前尚不清楚CTD方案對初治MM患者誘導緩解或鞏固治療或維持治療的療效如何，有待我們今后進一步研究。

［1］Zhou LL，Yuan ZG，Fu WJ，et al.Clinical effects of autologous stem cell transplantation as consolidation treatment in 70 multiple myeloma patients：a case-controlled study［J］.ChinMedJ，2011，124：2975-2980.

［2］黃紅銘，侯健，周帆，等.硼替佐米對多發性骨髓瘤患者破骨細胞分化和功能的影響［J］.首都醫科大學學報，2008，29（2）：124-127.

［3］王慧涵，廖愛軍，劉卓剛，等.硼替佐米聯合地塞米松治療復發及難治性多發性骨髓瘤的臨床研究［J］.中國醫科大學學報，2008，37（1）：90-91.

［4］楊云，張王剛，何愛麗，等.沙利度胺調節多發性骨髓瘤共刺激分子表達的研究［J］.南方醫科大學學報，2009，29（12）：2470-2472.

［5］Anagnostopoulos A，Weber D，Rankin K，et al.Thalidomide and dexamethasone for resistant multiple myeloma.［J］.Br J Haematol，2003，121（5）：768-771.

［6］Dimopoulos MA，Eleutherakis-Papaiakovou V.Adverse effects of thalidomide administration in patients with neoplastic diseases［J］.Am J Med，2004，117（7）：508-515.

［7］Durie BG，Harousseau JL，Miguel JS，et al.International uniform responsecriteriaformultiple myeloma［J］.Leukemia，2006，20（9）：1467-1473.

［8］Kumar SK，Rajkumar SV，Dispenzieri A，et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies［J］.Blood，2008，111（5）：2516-2520.

［9］劉國新，蘇楠，柴靜媛，等.沙利度胺聯合馬法蘭和潑尼松治療多發性骨髓瘤30 例療效觀察［J］.中國醫科大學學報，2011，40（3）：282-283.

［10］Barlogie B.Introduction to therapies in multiple myeloma［J］.Semin Hematol，2001，38（3）：201-202.

［11］Moehler TM，Neben K，Benner A，et al.Salvage therapy for multiple myeloma with thalidomide and CED chemotherapy［J］.Blood，2001，98（13）：3846-3848.

［12］Neben K，Moehler T，Benner A，et al.Dose-dependent effect of thalidomide on overall survival in relapsed multiple myeloma［J］.Clin Cancer Res，2002，8（11）：3377-3382.

［13］Palumbo A，Cavo M，Bringhen S，et al.Aspirin，warfarin，or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide：a phaseⅢ，open-label，randomized trial［J］.J Clin Oncol，2011，29（8）：986-993.

［14］Zangari M，Siegel E，Barlogie B，et al.Thrombogenic activity of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide：implications for therapy［J］.Blood，2002，100（4）：1168-1171.

［15］Cavo M，Zamagni E，Cellini C，et al.Deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving first-line thalidomide-dexamethasone therapy［J］.Blood，2002，100（6）：2272-2273.