創(chuàng)傷應激反應與胰島素抵抗關系的研究進展1）

盧冠銘，李天資

應激是指機體對內外環(huán)境劇變的刺激出現(xiàn)的包括精神、神經、內分泌和免疫等方面的綜合應答狀態(tài)［1］，應激反應（stress）指機體突然受到一定強度有害的應激源刺激時，產生的應激因子（stressor）對機體的負面作用所引起以交感－腎上腺髓質和垂體－腎上腺皮質功能增強為主要特點的非特異性損害［2］，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地分泌過多的胰島素而產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定［3］。流行病學調查認為應激性高血糖的發(fā)生率為43%～50%，其中IR占85%。最近的研究表明，短暫的IR是損傷應激反應患者的保護性狀態(tài)，持續(xù)進展的IR是導致患者嚴重后果的重要危險因素，成為大型手術、危重患者僅次于感染的死亡原因［3］。雖然應激反應IR的病變機制仍然不完全清楚，但對創(chuàng)傷應激反應IR的研究已經取得了一些可喜的進展，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床證據

創(chuàng)傷應激性IR是機體對創(chuàng)傷的作用下產生的應激性反應，是1936年加拿大的塞萊氏（H.Selye）根據機體在寒冷條件下的反應而提出的概念［4］。其主要臨床證據為創(chuàng)傷后繼發(fā)性血糖升高，有的學者將這種情況稱為創(chuàng)傷后糖尿病，塞萊氏將影響人體的應激源的類別分為物理性、生理性、社會性和心理性四類。物理性為溫度、濕度、噪音等，生理性為損傷、感染、疲勞、中毒、營養(yǎng)、藥物等。社會、心理性為親人去世、離婚、離職降職、經濟狀況不良、移民、轉學等［4］。研究表明，應激性IR是嚴重損傷和大型手術患者預后不良的重要因素之一，成為危重患者搶救失敗的重要原因之一，是導致患者死亡和傷殘的重要原因之一［5］。機體在創(chuàng)傷的強烈刺激下，神經內分泌和內皮功能發(fā)生應激性變化，釋放大量的應激因子，導致外周組織中的骨骼肌組織對胰島素的敏感性降低，對葡萄糖的氧化利用發(fā)生障礙，糖代謝紊亂，出現(xiàn)高血糖癥、高胰島素血癥和高脂血癥等，破壞機體內環(huán)境的穩(wěn)定性，導致一系列的臨床后果［6］。

正常的生理條件下，進食后由胰島β細胞分泌胰島素，肌肉與脂肪是胰島素感應的重要組織，在生命代謝過程中，胰島素感應組織在胰島素的作用下，通過吸收葡萄糖為細胞供應能量，同時可以降低機體中血糖的含量，維持血糖的動態(tài)平衡，成年人的血糖通常在5mmol／L以下［7］。IR患者，由于正常水平的胰島素不能充分誘導胰島素感應組織吸收葡萄糖，機體血糖的動態(tài)平衡失調，血糖的含量異常升高，胰島β細胞進行補償性分泌，釋放大量的胰島素，胰島素的動態(tài)平衡失調［8］。

世界衛(wèi)生組織（WHO）將空腹血糖水平范圍定為（6.1～7.0）mmol／L，餐后為（8.1～11.0）mmol／L，高于此上限者為糖尿病性高血糖。無糖尿病史的患者在應激狀態(tài)下出現(xiàn)的高血糖，被稱為應激性高血糖［9］。應激性高血糖的經典定義為入院后隨機測定2次以上其空腹血糖≥6.9mmol／L，或隨機血糖≥11.1 mmol／L者，即可診斷為應激性高血糖。目前，創(chuàng)傷應激性IR還沒有明確的診斷標準，一般認為IR的證據為：機體受到強烈刺激后，空腹血清胰島素水平高于正常值的上限（約60pmol／L）；有下列情況：2次空腹血糖水平7mmol／L或隨機血糖≥11.1 mmol／L者為應激性高血糖；2次空腹血糖在（6.1～7.0）mmol／L或隨機血糖在（7.8～11.1）mmol／L，則為應激性糖耐量受損；糖化血紅蛋白（HbA1c）正常：HbA1c可反映患者近2個月～3個月的血糖平均水平，是有效鑒別血糖升高患者是既往的糖尿病、糖耐量異常或者是應激性高血糖的指標，既往有糖尿病或糖耐量異常者HbA1c值偏高，而應激性高血糖者HbA1c值正常［10］。

2 病理生理

創(chuàng)傷應激性IR的益處在于早期的高血糖狀態(tài)給病變部位炎癥組織和組織修復提供能量的底物，促進抗感染和病變的愈合，保證機體防衛(wèi)和生命活動功能的正常進行，隨著應激因素的解除，血糖降至正常。目前認為應激性高血糖的機制可能為［11］：應激可影響自主神經及下丘腦的功能，從而影響糖代謝的調節(jié)，胰島受交感和副交感神經支配，交感神經興奮，兒茶酚胺即腎上腺素和去甲腎上腺素增高，促進胰高糖素釋放，促使糖原分解及糖異生加速脂肪分解；加速糖原分解；反饋性抑制胰島細胞。下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸的調節(jié)作用為［12］：增加拮抗胰島素的作用和肝糖異生；減少細胞對葡萄糖的攝入；增加β－內啡肽、生長素、催乳素等拮抗胰島素激素分泌，加重IR，出現(xiàn)惡性循環(huán)。上述多種因素綜合使機體出現(xiàn)血糖增高、繼發(fā)高胰島素血癥和IR。嚴重的IR影響機體代謝，破壞內環(huán)境穩(wěn)定，加重組織蛋白分解，使機體抗感染、抗休克的能力顯著下降，組織修復能力減弱，影響傷口愈合，從而影響患者的預后［13］，高血糖癥對機體損害作用為：導致游離脂肪酸等非糖物質增加，可引起乳酸性酸中毒；神經細胞膜的鈉鉀交換障礙，導致細胞內高血鈉、細胞外高血鉀，引起電解質代謝紊亂；氧自由基的大量產生，直接損害機體細胞；腦細胞水腫與顱內壓升高，危及患者生命；患者免疫和防御功能降低，并發(fā)感染等嚴重后果。

3 研究的切入點

創(chuàng)傷應激反應IR現(xiàn)象常發(fā)生于機體受重大外傷或大型手術的作用下，產生應激反應，臨床研究表明，IR的程度與手術創(chuàng)傷的程度呈正相關，與患者的預后呈負相關，骨骼肌是產生創(chuàng)傷應激反應IR的重要組織［14］。

3.1 個體因素 當機體組織對胰島素敏感性下降時，正常濃度的胰島素不能發(fā)揮相應的效應，血糖不能有效地從循環(huán)中消除，從而進一步刺激胰島素從β細胞中釋放，導致高胰島素血癥。前瞻性研究表明，創(chuàng)傷應激反應IR患者非創(chuàng)傷的情況下，其機體對胰島素的敏感性減弱，因而認為先天或后天性胰島素敏感性減弱與創(chuàng)傷應激反應IR的發(fā)生和發(fā)展密切相關，但其機制尚未完全闡明，多數(shù)學者認為是基因異常和環(huán)境因素的單獨或交互作用所致，主要表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖的能力及周圍組織攝取和利用葡萄糖的能力下降，為了調節(jié)血糖至正常水平，機體代償性分泌過多的胰島素，呈現(xiàn)高胰島素血癥，從而引起機體一系列病理生理變化，最終導致創(chuàng)傷應激反應IR疾病的發(fā)生和發(fā)展［15］。研究結果表明，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）升高的個體，發(fā)生創(chuàng)傷應激反應IR的風險增加2倍以上［16］。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征觀察指標（肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖耐量異常）陽性的患者創(chuàng)傷應激反應IR的發(fā)病率較陰性組高2～3倍，代謝綜合征中的每一項指標陽性都會增加創(chuàng)傷應激反應IR的風險性，同時合并多項指標異常時則發(fā)生創(chuàng)傷應激反應IR的風險更大，研究認為多項代謝綜合征觀察指標集聚于一體，其對創(chuàng)傷應激反應IR的協(xié)同作用遠遠大于單因素的單獨作用，目前其發(fā)生機制至今尚不十分清楚，多數(shù)學者認為這個共同基礎就是IR易患體質［17］。

3.2 炎癥因子 研究認為，腫瘤壞死因子（TNF－α）與IR有關，其可能的作用機制為TNF－α對胰島素細胞產生直接的細胞毒作用；TNF－α介導胰島素受體底物蛋白（IRS－1）絲氨酸磷酸化，使胰島素受體酪氨酸激酶（TPK）活性降低，影響胰島素的信息傳遞；TNF－α可下調脂肪細胞和肌肉細胞的葡萄糖轉運因子4（GLUT4）水平，影響糖攝取；TNF－α直接影響肌細胞、脂肪細胞或肝細胞胰島素受體的數(shù)量和親和力，抑制胰島素受體的自身磷酸化和底物的磷酸化，干擾胰島素信號［18］。

3.3 激素 研究發(fā)現(xiàn)，激素與IR有關，兒茶酚胺可通過抑制3T3－L1脂肪細胞中的GLUT4轉錄而減少胰島素刺激的血糖攝取；腎上腺素和去甲腎上腺素可能通過對腎上腺素能受體的作用，減少3T3－L1脂肪細胞中胰島素刺激的脫氧葡萄糖的攝取而參與IR的發(fā)生。糖皮質激素是IR重要的誘導因子，應用100nmol／L的地塞米松孵育3T3－L1脂肪細胞，可通過增加細胞內的絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MKP－1）水平減少p38MAP激酶途徑的活化，從而抑制細胞膜中p38調節(jié)的GLUT4的內在活化，導致IR［19］。

3.4 胰島素受體 胰島素和胰島素受體結合后主要通過兩條途徑將信號下傳至效應器，一是經IRS和磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3－K），最后調節(jié)糖、脂肪、蛋白質代謝，以及增加一氧化氮合酶等，稱為代謝信號通路。二是經促分裂原活動化蛋白激酶（Shc／Raf／MAPK）調節(jié)基因轉錄和細胞增殖，稱為生長信號通路。在肥胖和2型糖尿病患者的胰島素靶組織，IRS／PI3－K通路明顯受損，但Shc／Raf／MAPK途徑保持完好。胰島素受體前、受體本身和受體后各個環(huán)節(jié)的異常都有可能使得骨骼肌對胰島素的敏感性下降，對葡萄糖的氧化利用發(fā)生障礙。有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后循環(huán)中TNF－α釋放增加，誘導IRS－1的酪氨酸（Tyr）位點磷酸化減弱而絲氨酸（Ser）位點磷酸化增強，抑制了其下游PKB／Akt的磷酸化活性，阻礙了正常的胰島素信號轉導，使得外周組織對胰島素敏感性降低，骨骼肌細胞中GLUT4蛋白的表達和轉位功能均受到抑制，對葡萄糖的轉運速率減慢，最終導致IR［4］。

綜上所述，創(chuàng)傷應激反應IR的危害性顯而易見，但其發(fā)生機制比較復雜，雖經多方研究，并取得一些成果，但尚缺乏權威性的佐證。

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