直腸癌外科綜合治療進展

葉再元 戴俏瓊

●述 評

直腸癌外科綜合治療進展

葉再元 戴俏瓊

葉再元現任浙江省人民政府參事，浙江省人民醫院名謄院長，浙江省胃腸病重點實驗室主任，外科學二級教授，主任醫師，博士生導師，中國醫院協會常務理事，中國醫師協會外科學會常務理事，中國中西醫結合學會外科學學會副主任委員，中國災害防御醫學會副主任委員，浙江省醫學會副會長，浙江省醫學會微創分會主任委員，浙江省醫學會外科分會副主任委員，浙江省中西醫結合學會外科專業委員會主任委員，浙江省醫院協會副會長，浙江省醫師協會常委兼維權委員會主任委員，《中華危重癥醫學》雜志副總編，《中國急救復蘇與災害醫學雜志》副總編，《中華胃腸外科雜志》、《肝膽胰外科雜志》編委，《浙江醫學》、《浙江創傷外科》副主編等職。大學畢業后一直從事外科學臨床、教學、科研工作，具有豐富的臨床經驗和扎實的理論基礎，尤其在消化道腫瘤的基礎研究、治療和消化道重建領域有很深造詣。曾赴澳大利亞新南威爾大學醫學院、德國歐洲外科中心、美國衛生部急救中心、瑞典世界衛生組織等地作短期訪問。承擔國家自然基金、國家衛生部、浙江省自然基金、浙江省科技廳、浙江省衛生廳、浙江省教育廳、浙江省中醫藥管理局30多項科研課題。分別獲浙江省人民政府科技進步二等獎、三等獎，浙江省醫藥科技一等獎、二等獎多項。在國內外醫學雜志發表學述論文100多篇。主編《普通外科手術學》和《錢禮腹部外科學》編著工作。獲浙江省優秀院長、全國衛生系統先進工作者、中國優秀院長等榮譽稱號，享受國務院特殊津貼。

直腸癌是臨床常見惡性腫瘤之一，發病率呈逐年上升趨勢，手術切除為其首選治療方法。隨著對直腸癌的解剖、病理生理、生物學特性及淋巴結轉移規律的深入研究和探索，新概念、新術式相繼出現，如全直腸系膜切除（TME）、腹腔鏡下直腸癌切除術、超低位保肛、新輔助放化療、靶向藥物治療等。

1 TME

1982 年，英國Heald教授針對中低位直腸癌提出的TME理念和技術，成為20世紀直腸癌治療領域的里程碑。Heald等[1-2]證實，即使直腸癌患者未發生淋巴結侵犯，直腸系膜內也常常隱藏著癌細胞巢，這正是直腸癌術后發生局部復發的主要原因。而TME完整切除了腸系膜，實際上就是清掃了第1站的淋巴結，保證了手術切除的徹底性，局部復發率由原來的30%～50%降至10%以下[3]。Enker等[4]認為，TME能使中低位直腸癌患者保肛可能性增加20%～25%，5年生存率由45%～50%上升至75%，局部復發率從30%降至5%～8%。TME的意義不僅僅在于大幅降低了術后局部復發率，還在于規范了腫瘤R0切除手術范圍，并被確定為中低位直腸癌的標準術式。目前公認的TME手術施行注意要點如下：（1）直視下操作；（2）骶前間隙中進行；（3）銳性分離；（4）保持盆筋膜臟層的完整；（5）腫瘤遠端直腸系膜切除應距腫瘤宜≥5cm。

2 腹腔鏡手術的普及

腹腔鏡技術在直腸癌手術中的應用經歷了一個從懷疑到嘗試到認可的過程。循證醫學表明，腹腔鏡直腸癌切除術在手術安全性、腫瘤根治性及近、遠期療效方面可取得與開腹手術一致的效果，而且具有腹壁創傷小、生理干擾少、肛門排氣早、術后痛苦輕、康復快、住院時間短等優點。西班牙一項前瞻性隨機研究表明，在Ⅰ期的無瘤生存期和5年生存率上，腹腔鏡手術組優于傳統開腹手術組[5]。美國COST試驗結果顯示，腹腔鏡與開腹結腸癌手術復發率相同，各腫瘤分期的總生存期和無瘤生存期相同[6]。英國CLASICC研究再次證實，腹腔鏡組的總體生存率、無瘤生存率以及局部復發率方面與開腹手術比較差異無統計學意義，具有良好的安全性[7]。同時，腹腔鏡手術本身也在不斷發展，從多孔（3孔或4孔）到單孔甚至不經腹部皮膚戳孔，經由人體自然孔道完成手術操作，即所謂的經自然孔道內鏡外科手術。而且達芬奇機器人輔助直腸癌手術已在多個國家應用，相信不久的將來采用達芬奇機器人手術系統施行手術將成為直腸癌外科發展的主要方向之一。

3 超低位保肛

既往臨床上認為，距離肛門5cm以下是無法保肛的，需作腹會陰切除術。但隨著TME技術的廣泛采用和對直腸癌病理認知的深化以及手術操作技術的不斷提高，臨床對直腸癌遠切端的要求已不再是5cm，而縮短至2cm，甚至在經新輔助放化療后有lcm正常腸段也已足夠。過去認為，距離決定術式的選用和復發的概率及患者的生存；但目前認為腫瘤浸潤深度、環周切緣是否陽性和淋巴結受侵情況是決定復發和患者預后更重要的因素。只要肛直腸環未受腫瘤侵犯，就有選擇保肛手術的可能。因此，不管距離肛緣7、6或5cm，單純以距離來決定能否保肛的時代已經過去。

術前重要的是通過直腸指檢、腔內超聲、CT、MRI等檢查了解腫瘤浸潤深度，環周切緣是否陽性以及肛直腸環有否受侵，從而決定是否需作術前輔助治療。對術前需輔助治療的患者，應待術前輔助治療結束后6～8周再進行評估以決定術式。對無需術前輔助治療的患者，原則上如肛直腸環未被腫瘤侵犯且留有2cm正常腸段時，即可作保肛手術。由于肛管的長度存在個體差異，而真正決定能否保肛的是肛直腸環以上至癌腫下緣的距離，因此依據腫瘤距肛緣距離來判斷是否能保肛已不再是絕對可靠的因素。

4 新輔助治療方案逐步完善

進展期直腸癌治療仍然面臨諸多難題，如增加保肛率、提高R0切除率和遠期生存率等。新輔助治療為解決上述問題提供了新的思路。

術前放療有助于腫瘤降期、提高保肛率及降低局部復發率，但對控制腫瘤遠處轉移作用不大。化療作為一種全身治療，有控制腫瘤轉移的作用，同時與放療存在協同效應。因此，術前聯合應用放化療對降低腫瘤局部復發、控制遠處轉移效果更為明顯，并可能進一步提高保肛率、延長總生存時間。體積較大而固定的低位直腸癌（影像學檢查提示為T3～T4期）或可能存在淋巴結轉移或組織學分化較差而又不伴有遠處轉移的直腸癌，可從新輔助放化療中獲益，是新輔助治療的適應證。高位或者原發腫瘤體積較小（T1～T2期）且不伴有淋巴結轉移的直腸癌一般不主張進行新輔助治療。

在歐美國家，對于Ⅱ期及Ⅲ期患者行術前的放化療已成為標準治療方案[8]。瑞典一項涉及1 110例直腸癌患者的前瞻性研究發現，術前給予25Gy的短期放療不僅能將局部復發率從27%降至13%，5年生存率也有所提高[9]。荷蘭的一項涉及1 861例患者的前瞻性研究顯示，在采用TME技術的情況下，術前短期放療仍能將術后局部復發率由8.4%降低至2.0%[10]。一項包含8 507例患者的薈萃分析結果顯示，術前放化療能將局部復發率從22.5%降低至12.5%，但對延長5年生存率的效果并不明顯[11]。

5 靶向藥物逐漸被認可

靶向藥物的問世是21世紀直腸癌診治領域最具影響力的事件之一。目前，直腸癌診治已步人了“分子分型”和“靶向治療”時代。其中K-ras、B-raf基因檢測尤其占據了舉足輕重的地位。通過K-ras基因突變狀況的分析能更好地預測抗表皮生長因子受體（EGFR）西妥昔單抗和帕尼單抗的療效。CRYSTAL和OPUS研究表明，西妥昔單抗無論是聯合FOLFIRI還是FOLFOX方案治療晚期直腸癌患者，K-ras基因野生型患者的有效率和總生存期都明顯高于突變型患者，而對于K-ras基因突變的患者，西妥昔單抗或帕尼單抗聯合化療的療效與單純化療相同[12]。B-raf突變的轉移性直腸癌患者似乎預后更差，但無論B-raf突變與否，在轉移性直腸癌的一線治療中，抗EGFR單克隆抗體聯合有效的化療似乎還是能夠使患者獲益。目前，NCCN指南推薦用于直腸癌的靶向治療藥物分別為：針對血管內皮生長因子（VEGF）的貝伐單抗（2005年）；針對EGFR的西妥昔單抗（鼠源性，2006年）和帕尼單抗（人源性，2007年）。靶向藥物治療適應證僅推薦用于Ⅳ期患者的解救性治療及術前新輔助治療，而不推薦用于手術后輔助治療；并建議選擇細胞毒類化療藥物與靶向藥物的聯合使用，或抗EGFR靶向藥物的單獨使用（針對有選擇的患者）。不推薦細胞毒類化療藥物、抗EGFR靶向藥物和抗VEGF靶向藥物的聯合使用。

6 展望

隨著社會經濟和醫學科學的發展，直腸癌的外科治療已取得很大進步。首先，在觀念上，從傳統的以根治腫瘤挽救患者生命為最終目標，轉變為力求兼顧徹底消除腫瘤和保肛、提高患者的生活質量；其次，手術方式和手術技術亦發生明顯變化，如保肛手術、TME術和腹腔鏡微創手術越來越受到重視和推廣；再次，謀求以手術為主的多學科綜合治療已獲得共識，化療和放療已成為直腸癌手術不可缺少的輔助治療方法；最后，靶向治療漸被認可并取得明顯效果。直腸癌診治思路和模式正發生變化，必然會對直腸癌治療產生深遠影響，將是直腸癌患者的福音。

[1]Heald R J,Husband E M,Ryall R D.The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence[J]?Br J Surg, 1982,69(10):613-616.

[2]Utkin V V,Tseplite R K,Gardovskis I L.Results of surgical treatment of rectal cancer[J].Vopr Onkol,1985,31(11):81-86.

[3]郁寶銘.低位直腸癌保肛手術理念與技術的發展[J].腫瘤學雜志, 2006,12(1):4-5.

[4]Enker W E.Total mesorectal excision-the new golden standard of surgery for rectal cancer[J].Ann Med,1997,29(2):127-133.

[5]Lacy A M,Garc a-Valdecasas J C,et al.Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastaticcolon cancer:a randomised trial[J].Lancet,2002,359(9325): 2224-2229.

[6]Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group.A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer[J].N Engl J Med,2004,350(20):2050-2059.

[7]Jayne D G,Guillou P J,Thorpe H,et al.Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma:3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group[J].J Clin Oncol,2007,25 (21):3061-3068.

[8]Scott N A,Susnerwala S,Gollins S,et al.Preoperative neo-adjuvant therapy for curable rectal cancer--reaching a consensus 2008[J].Colorectal Dis,2009,11(3):245-248.

[9]Swedish Rectal Cancer Trial.Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,1997, 336(14):980-987.

[10]Kapiteijn E,Marijnen C A,Nagtegaal I D,et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,2001,345(9):638-646.

[11]Colorectal Cancer Collaborative Group.Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials[J].Lancet,2001,358(9290):1291-1304.

[12]Spigel D R,Greco F A,Waterhouse D,et al.Phase II trial of FOLFOX6,bevacizumab,and cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2010,8 (7):480-485.

2012-06-18）

（本文編輯:歐陽卿）

310014 杭州，浙江省人民醫院胃腸外科

葉再元，E-mail：yezaiyuan@126.com