部分抗結核分枝桿菌藥物的耐藥機理研究進展

丁海榕 秦川 占玲俊

·綜 述 ·

部分抗結核分枝桿菌藥物的耐藥機理研究進展

丁海榕 秦川 占玲俊

結核病是危害嚴重的重大傳染病之一，抗結核藥物的應用在治療結核病的過程中具有重要意義。然而抗結核藥物治療不當會引起耐多藥和廣泛耐藥結核分枝桿菌的出現，導致結核病抬頭。結核的耐藥多與耐藥基因突變有關，筆者總結了常見抗結核藥物的耐藥分子機制的研究進展，為耐藥結核的診斷和治療提供分子依據。

抗結核藥； 抗生素類，抗結核； 抗藥性，細菌

結核病是全球嚴重的公共衛生問題，每年因結核病死亡患者達130萬例。中國是全球5個結核病高負擔地區之一。2010年15歲及以上人群活動性肺結核的患病率為459/10萬，涂陽肺結核患病率為66/10萬［1］。結核分枝桿菌是結核病的病原體，已與人類共同進化上萬年［2］，為抗酸陽性棒狀桿菌。抗結核藥物的發現在治療結核病的過程中具有里程碑的意義，然而結核分枝桿菌像其他病原微生物一樣，在人類接受治療過程中通過自然選擇獲得耐藥，而耐多藥和廣泛耐藥結核分枝桿菌的出現使全球應對結核病的任務更加艱巨。

結核分枝桿菌因無法通過質粒的介導從其他細菌獲得耐藥性，所以染色體介導的耐藥是結核分枝桿菌產生耐藥的主要分子基礎，除此之外，結核分枝桿菌細胞壁結構與組成的變化、自身的藥物外排泵系統也參與了結核分枝桿菌的耐藥形成。結核分枝桿菌耐藥與染色體上耐藥基因編碼區和啟動子區突變有關，目前某些抗結核藥物的耐藥分子機制已明確，新的機制也一直在研究中［3］。筆者著重總結結核分枝桿菌染色體介導的耐藥機理研究進展，以下分別就抗結核藥異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇和氨基糖苷類，氟喹諾酮類和新大環內酯類的耐藥機制研究進展進行介紹。

一、一線抗結核藥物

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素因其療效好、不良反應小、患者較易耐受而歸為一線抗結核藥物。

（一）異煙肼

異煙肼對結核分枝桿菌具有極強的殺滅作用，其價格低廉，是治療結核病必不可少的藥物。結核分枝桿菌耐異煙肼涉及的基因變化：katG，inhA，kasA，ndh，sig I及oxyR-ahpC基因連接區。

1.katG基因：katG基因是結核分枝桿菌染色體中的一個功能區段，編碼過氧化氫-過氧化物酶，結核分枝桿菌內的過氧化氫-過氧化物酶活化異煙肼，活化產物作用于enoyl-ACP還原酶（屬于脂肪酸合成酶Ⅱ系統，能促進短鏈脂肪酸合成脂肪酸），抑制分枝菌酸和細胞壁生物合成。引起異煙肼耐藥的主要原因是katG基因的點突變、缺失、插入。katG基因常見的點突變是315位AGC→ACC，還可見463位CGG→CTG、88位Gln→Arg和155位Tyr→Ser，此外還發現katG基因104、108、138、148位等突變［4-5］。有研究表明，異煙肼耐藥的臨床分離株中有44%～64%檢測到315位AGC→ACC的氨基酸置換［6-7］，Rouse等［8］的研究表明，結核分枝桿菌中katG基因完全缺失可導致結核分枝桿菌對異煙肼高度耐藥。Lee、Marttila等［4，9］發現katG基因463位CGG→CTG的突變不能作為結核分枝桿菌對異煙肼耐藥重要的分子標記，也有研究認為463位是katG基因的重要功能區段，決定著產物酶的活性［10］。

2.inhA基因：inhA基因編碼烯酰基乙酰載體蛋白（enoyl-ACP）還原酶inhA，此酶參與分枝菌酸的生物合成，而分枝菌酸是結核分枝桿菌細胞壁的重要組成成分。活化的異煙肼與酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）結合，形成高親和力的共價化合物，是inhA酶的有效抑制物［11-13］，從而阻止了分枝菌酸的生物合成，進而發揮抗菌作用。inhA基因發生突變或基因的結構發生改變時，可導致結核分枝桿菌對異煙肼耐藥。突變包括點突變，堿基或部分DNA鏈缺失。突變多出現在啟動子區，少數突變出現在編碼區（編碼inh A，acp M，kasA），出現上述突變的臨床分離株中表現為對異煙肼低水平耐藥［14］。某些inhA結構基因發生突變時，表現為對異煙肼高度耐藥，最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為8 mg/ml［15］。Ano等［16］發現inhA的變異約48.9%發生在啟動子-15區的C→T，約4.3%發生在-8區的T→A的點突變。當inhA啟動子區的突變伴隨katG基因突變時，細菌的耐藥性明顯增強［17］，而大部分的耐異煙肼的結核分枝桿菌的基因突變發生在katG和inhA這兩個基因。inhA的突變不僅引起異煙肼耐藥，還會引起結構相近的二線抗結核藥物乙硫異煙肼的耐藥［18］。

3.kasA基因和ndh基因：kasA基因編碼β-酮酰基載體蛋白合成酶，參與分枝菌酸生物合成，全長1251 bp，編碼471個氨基酸，其中最常見的突變是第312位點。kasA基因突變在異煙肼耐藥中作用機制并不明確，因為對異煙肼敏感的菌株同樣有kasA的突變，而耐異煙肼的結核分枝桿菌中也發現有katG或inhA基因的突變［19-20］。ndh基因編碼NADH脫氫酶，它的突變引起酶活性的缺失，從而導致NADH/NAD十比例升高，抑制異煙肼的過氧化，同時對異煙肼和乙硫異煙肼都耐藥［21］，具體耐藥機制還未見報道。

4.sig I基因：sigI是一個調節基因，結核分枝桿菌的基因組共編碼13個sigma因子（絕大部分sigma因子參與調節毒力），sig I是其中一個，結核分枝桿菌利用這些sigma因子的調控以適應各種環境變化。

Nature Communications上最新研究表明：sig I在靜止期和熱休克期轉錄水平升高，sigI又直接作用katG啟動子區從而調節katG的轉錄表達，因此sigI基因突變會抑制katG的轉錄從而引起異煙肼的耐藥，而過度表達sig I會增加結核分枝桿菌對異煙肼的敏感性。一般地，耐藥會引起細菌適應性的降低［22］，而sigI突變株并沒有引起適應性的降低，毒力相比野生株增強，缺乏sigI的結核分枝桿菌毒力也并未減弱反而增強［23］。可見，異煙肼耐藥不僅與常見耐藥直接相關基因突變有關，還與調控耐藥基因表達的調控基因突變有關。

5.oxyR-ahpC基因連接區：oxyR基因調節分枝桿菌氧化-應激反應，既是氧壓感應器又是基因轉錄的活化劑，本質上是個假基因，與結核分枝桿菌對異煙肼敏感性無關，但oxyR控制編碼解毒酶基因如katG和ahpC基因的表達。ahpC基因編碼烷基-氫過氧化物還原酶，與細菌對氧化壓力的反應有關，某些katG突變的耐異煙肼分離株ahpC啟動子存在突變，ahpC表達增強來補償觸酶-過氧化物酶的表達缺乏，從而抵抗宿主巨噬細胞的氧化。ahpC基因突變可作為katG基因突變的標志，但兩者不是簡單直接的因果關系［24-25］。

（二）利福平

利福平對結核分枝桿菌有很強的殺滅作用，是繼異煙肼之后最為有效的抗結核藥，也是初治肺結核治療方案中不可缺少的組成藥物。利福平作用于結核分枝桿菌DNA依賴的RNA聚合酶，抑制mRNA的轉錄，發揮抑菌和殺菌作用。結核分枝桿菌DNA依賴的RNA聚合酶有α/β/γ3個亞基，分別由rpoA，rpoB和rpoC編碼。β亞基編碼的氨基酸序列中507aa-534aa、567aa-574aa、687aa 3個區域突變與利福平耐藥有關［26］。rpoB基因的突變又以81bp的利福平耐藥決定區（由507-533位的27個氨基酸組成）突變為主，突變類型包括點突變、小的缺失和短的插入等，81 bp上最常見的突變（65%～86%）是引起526位氨基酸的堿基CAC突變為TAC和531位氨基酸的堿基TCG突變為TTG，并導致對利福平高水平的耐藥（MIC＞32μg/ml），發生在511，516，518 和522位的突變導致對利福平和利福噴丁低水平耐藥，但仍然對其他兩種利福霉素：利福布丁和利福拉齊（rifalazil）敏感［27-28］。最新研究發現：某些利福平耐藥株除了有rpoB突變外，還存在rpoA，rpoC的突變；少數耐利福平的菌株無rpoB基因突變，同時少數敏感株中檢測到rpoB基因突變，說明結核分枝桿菌對利福平耐藥還有一些機制未明確［29］。

（三）吡嗪酰胺

吡嗪酰胺對細胞內或靜止狀態下的結核分枝桿菌具有特殊殺滅作用。在酸性環境下吡嗪酰胺酶將吡嗪酰胺轉化成具有活性的吡嗪酸而發揮殺菌作用。吡嗪酰胺酶失活導致吡嗪酰胺不能轉化為吡嗪酸，從而引起結核分枝桿菌對吡嗪酰胺耐藥。吡嗪酰胺耐藥多由于編碼吡嗪酰胺酶的pncA基因發生突變所致［30］。pncA基因全長561 bp，突變主要發生在結構基因和啟動子區。目前在二級結構上也已經明確吡嗪酰胺酶活性位點（D8、A134、C138）和金屬結合位點（D49、H51、H71）對酶活性影響最大且基因突變發生率高［31-32］。突變以堿基置換為主，還可見插入突變（單個堿基變化如421插入C、47插入G，多個堿基變化如390插入GG、185插入CC、258插入GGAC）和缺失突變（如421缺C）［33］。

Cuevas-Córdoba等［34］首次報道從墨西哥收集的2007—2010年臨床耐藥株中，對吡嗪酰胺耐藥的菌株中發現了D63A、F94S、K96R、V125F、A143P和T160K的突變，堿基的缺失引起氨基酸缺失和讀碼框的改變以及141位、375位核苷酸的插入突變。

大部分吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌含有pncA突變，但一部分耐藥株卻未發現此突變，Shi等［35］研究發現吡嗪酸的一個新的作用靶點：核糖體蛋白S1（RpsA），此蛋白參與結核分枝桿菌蛋白翻譯和反式翻譯過程中核糖體的釋放，他們發現吡嗪酸與RpsA結合，抑制其與tmRNA結合，然后抑制反式翻譯（反式翻譯與壓力生存、細菌毒力和營養缺乏的恢復相關，在細菌活動生長條件下是非必須的，但在壓力環境下解除翻譯過程中受阻滯的核糖體或損傷的mRNA和蛋白卻很重要），因此RpsA過量表達能引起吡嗪酰胺耐藥，但對其他藥物如異煙肼、利福平、鏈霉素、卡那霉素和諾氟沙星沒有影響。某些吡嗪酰胺耐藥的臨床分離株中并無pncA突變而存在RpsA蛋白結構的改變：編碼RpsA的rpsA基因1314位GCC缺失導致RpsA的C末端丙氨酸的缺失，從而影響吡嗪酸與Rsp A結合，導致耐藥的發生。

（四）乙胺丁醇

乙胺丁醇對結核分枝桿菌有抑制作用，特別是對已耐異煙肼、鏈霉素的結核分枝桿菌仍有抑制作用。乙胺丁醇是一種阿拉伯糖類似物，作用于結核分枝桿菌阿拉伯糖基轉移酶，抑制阿拉伯糖基聚合入阿拉伯半乳糖，影響細胞壁分枝菌酸-阿拉伯半乳聚糖-蛋白聚糖復合物形成，發揮抗菌作用。阿拉伯糖基轉移酶編碼基因emb的操縱子突變導致耐藥，該操縱子由embA、embB和embC三個基因組成，而embB基因（約3246 bp）突變改變了阿拉伯糖基轉移酶結構，影響其與藥物結合產生耐藥，尤其是306位密碼子的錯位突變最為常見（約48.3%乙胺丁醇耐藥株和32.5%乙胺丁醇敏感但對其他一線藥耐藥的菌株都有此突變，而泛敏感的菌株未檢測到此突變，因此embB基因306位密碼子的突變不能有效預測EMB耐藥，特別是耐多藥結核分枝桿菌菌株）［36］，其為Met→Val、Ile、Leu置換。還有285位Phe→Leu，330位Phe→Val和630位Thr→Ile置換［37］。

二、注射用抗結核藥物

（一）鏈霉素

鏈霉素屬于氨基糖苷類抗生素，是初治肺結核強化期（開始2個月）化療方案組成藥物之一，對結核分枝桿菌有明顯殺菌作用。

研究認為大多數結核分枝桿菌耐鏈霉素是由于核糖體蛋白S12編碼基因rpsL和16SrRNA編碼基因rrs突變所致［38］，rpsL基因編碼的核糖體蛋白S12除了自身與鏈霉素結合外，還介導鏈霉素和16SrRNA結合，增強其親和力。rpsL基因突變是結核分枝桿菌耐鏈霉素的主要分子機制，其常見的突變位點為43位及88位AAG→AGG，rrs最常見的突變位點發生在530環區（如419C→T、513A→C、516C→T）和915區，512、513位的堿基突變可導致高水平的耐藥。最近有研究者發現編碼7-甲基鳥苷酸（m7G）甲基轉移酶的gidB基因突變與鏈霉素低水平耐藥有關，gidB基因突變導致16SrRNA的530環中G527不能得到修飾而引起鏈霉素耐藥［39］。

（二）卡那霉素

氨基糖苷類抗生素卡那霉素、阿米卡星是治療耐多藥結核病的核心二線藥物。主要是與核糖體結合，抑制蛋白質的合成，從而發揮殺菌作用。

卡那霉素主要與核糖體30S亞基16Sr RNA結合，抑制結核分枝桿菌蛋白質合成。rrs基因的突變能導致對卡那霉素高水平耐藥（MIC≥80μg/ml），而且一些突變能引起結核分枝桿菌對其他一些二線藥交叉耐藥，如阿米卡星、卷曲霉素［40］，最常見的突變是1401位A→G，少數為1402位C→T/A，1484位C→T。最近研究發現大約80%耐卡那霉素的臨床分離株對卡那霉素有低水平耐藥（5μg/ml＜MIC＜ 80μg/ml），該耐藥株未出現rrs突變并且無交叉耐藥，取而代之的是Eis蛋白的過度表達，Eis是一種氨基糖苷乙酰轉移酶，能乙酰化卡那霉素和阿米卡星（乙酰化卡那霉素的效率高于阿米卡星），并有助于提高結核分枝桿菌在細胞內生存。編碼Eis的eis基因（Rv2416c）起始密碼子上游14 bp C→T突變使eis轉錄水平明顯增高，Eis蛋白表達增多，氨基糖苷乙酰轉移酶活性大大增強，從而導致卡那霉素耐藥（這些耐藥株中也存在其他突變：37 bp G→T和10 bp G→A突變也能引起eis轉錄水平增高，乙酰轉移酶活性增強，但都明顯低于14 bp C→T突變）。

雖然eis的突變也能提高阿米卡星的MIC值，但實驗證實突變株仍對阿米卡星敏感。在42株臨床分離株中，33株（79%）eis啟動子區有突變，4株對卡那霉素敏感的菌株eis啟動子區也有突變：C→12T（eis轉錄水平輕度增高，氨基糖苷乙酰轉移酶的活性在最低水平），A→13G（eis轉錄水平與H37Rv無異，氨基糖苷乙酰轉移酶的活性檢測不到或者在最低水平）［］。

（三）卷曲霉素

卷曲霉素和紫霉素結構相似，屬于環肽類抗生素，由4個結構相似的活性化合物——ⅠA，ⅠB，ⅡA和ⅡB組成，其中ⅠA和ⅠB含量占80%～90%，是發揮療效的主要成分，對耐藥菌和持留菌有很好的療效，主要與核糖體30S亞基16SrRNA結合，抑制蛋白質合成。耐藥的產生一般是由于：（1）編碼rRNA修飾酶（2′-O-甲基轉移酶修飾16SrRNA上的核苷C1409和23SrRNA的核苷C1920）。tly A基因突變是耐藥性產生的重要原因，tly A基因突變不會引起卡那霉素、阿米卡星耐藥，但可引起卷曲霉素和紫霉素交叉耐藥。（2）rrs基因突變。有A1401G、C1402T和G1484T等位點突變，臨床菌株中以A1401C突變最常見，且這種突變菌株多數對卷曲霉素呈低度至中度耐藥，部分菌株對卷曲霉素仍敏感，A1401G突變是卡那霉素和阿米卡星與卷曲霉素部分交叉耐藥的分子基礎；C1402T和G1484T位點突變均可導致結核分枝桿菌對卷曲霉素高度耐藥，C1402T突變與卡那霉素、卷曲霉素和紫霉素交叉耐藥有關，G1484T突變導致卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素和紫霉素同時耐藥。（3）結核分枝桿菌本身存在的藥物作用靶標發生改變［42］。

三、氟喹諾酮類

氟喹諾酮類（fluoroquinolones，FQs）藥物在抗菌作用的同時表現出良好的抗結核分枝桿菌的活性，與一線和二線抗結核藥物聯合組成抗結核方案，為MDR-TB的治療開拓了廣闊的前景。WHO于2008年推出的耐藥結核病治療指南把MDR-TB治療的藥品分為5組，其中第三組是氟喹諾酮類藥品（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），并將氟喹諾酮類藥物作為耐藥結核病治療中最主要的藥物，其抗結核作用莫西沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星。

氟喹諾酮類藥物主要作用于細菌的DNA旋轉酶，DNA旋轉酶由gyrA和gyrB基因編碼的2個A亞單位和2個B亞單位組成，gyrA基因突變與藥物濃度和結構相關，gyrB基因突變可能改變了胞內藥物的蓄積，而呈低水平耐藥。gyrA基因編碼的A亞基是氟喹諾酮類藥物的主要作用位點，使DNA解旋和復制受阻，編碼的gyrA基因突變導致藥物結合位點構象改變，從而產生耐藥。突變位點大部分為94位GAC→GCC/CAC/TAC，90位GCC→GTG，多發生在gyrA基因保守區67-106位密碼子區［43］。gyrA基因90位、91位、94位和88位突變作為氟喹諾酮類藥物耐藥分子標記在結核分枝桿菌。氟喹諾酮類藥物敏感性快速基因檢測方法中已得到應用。除了gyrA 90位、91位、94位密碼子的所有單堿基突變形式，gyrB GAC500AAC突變，發現了新的與耐藥相關的gyrA GCG90AAG雙堿基突變形式和gyrB GGG551AGG突變，新發現的突變位點在耐藥中的作用還需進一步研究［44］。

MfpA（fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis）是在研究氟喹諾酮類的外排泵時從恥垢分枝桿菌基因組中克隆出來的蛋白，介導一種新的氟喹諾酮耐藥機制，可導致恥垢分枝桿菌對環丙沙星和司帕沙星低水平耐藥。結核分枝桿菌中發現有 Mfp A蛋白的類似物，此蛋白含有183個氨基酸殘基，由Rv3361c基因編碼，與含有192個氨基酸殘基的Mfp A蛋白有67%的相似性，Mfp A屬于細菌五肽重復家族中的一員，每隔4個氨基酸有一個亮氨酸或苯丙氨酸，Mfp A是一種能夠模擬DNA的蛋白質，與DNA旋轉酶A結合而抑制其活性［45］。

四、療效尚不確切的抗結核藥物

（一）新大環內酯類

新大環內酯類抗生素包括14元環（紅霉素、克拉霉素）、15元環（阿奇霉素）、16元環（螺旋霉素、交沙霉素、泰沙星、卡波霉素）3大類。新大環內酯類藥物對結核分枝桿菌的抗菌活性較弱，對耐藥菌有一定的抗菌活性，其中羅紅霉素抗菌作用最強，且與異煙肼或利福平有協同作用，其他如甲紅霉素、阿奇霉素主要用于非結核分枝桿菌病的治療。

現認為新大環內酯類藥物可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的A位移向P位，使氨酰基tRNA不能結合到A位，抑制蛋白質的合成。erm基因編碼產生的酶能將23SrRNA甲基化，阻止藥物與核糖體結合。ermMT（erm37）基因屬于編碼23SrRNA甲基轉移酶的erm基因家族，它存在所有結核分枝桿菌復合群（某些BCG菌株此基因部分缺失），高度保守，ermMT基因的存在是結核分枝桿菌復合群（某些BCG菌株除外）對大環內酯類天然耐藥的主要原因［46］。

（二）利奈唑胺

噁唑烷酮類化合物是新一代全合成的抗菌藥物，此類藥物可阻止細菌蛋白質的早期合成反應（主要作用靶位是核糖體50S亞基的23SrRNA），與其他蛋白質合成抑制劑類抗菌藥物無交叉耐藥性，體內外對許多臨床耐藥菌有強烈的抗菌活性。

利奈唑胺是第一個應用于臨床的噁唑烷酮類藥物，其與核糖體50S亞基結合，抑制mRNA與核糖體結合，阻止50S 與30S亞基結合成70S核糖體，影響蛋白質合成。它的作用靶位為23SrRNA、核糖體L4和L22、Erm-37甲基轉移酶以及whiB7調節蛋白等，與其他類別的抗菌藥物無交叉耐藥，可能由于靶位接近的緣故，利奈唑胺耐藥性的產生常伴有大環內酯類耐藥性的消失。細菌對利奈唑胺自然耐藥的發生率低，研究者們用只有一個rRNA功能基因的恥垢分枝桿菌實驗株進行誘導，得到的耐利奈唑胺菌株分2類：一類對利奈唑胺的MIC≥64 mg/L，23SrRNA的V區有突變；一類MIC為4～8 mg/L，無23SrRNA突變，說明可能存在其他耐藥機制。用利奈唑胺敏感的結核分枝桿菌（MIC≤1 mg/L）誘導產生的耐藥株發現了G2061T和G2576T突變，MIC分別為32 mg/L和16 mg/L，但MIC在4～8 mg/L之間的耐藥株23Sr RNA基因未發現任何突變［47］。

此外，結核分枝桿菌細胞壁結構和組成的變化，菌體自身的藥物外排泵系統也參與了耐藥的形成。菌體的外排泵包括耐受小節分裂區家族（RND）的MmpL，小耐多藥性家族（SMR）的Mmr，易化超家族（MFS）的Lfr A、Rv1634、Efp A、Tet（V）、P55、Tap、Rv1258c和ATP結合區超家族（ABC）的Drr AB、Pst、Rv2686e-Rv2687e-Rv2688c等，這些藥物外排泵蛋白轉運氟喹諾酮類、四環素、氨基糖苷類藥物和其他化合物。

結核分枝桿菌耐藥機制復雜，對不同的抗生素有不同的耐藥機制，而一種抗生素耐藥機制又是多樣的。新型抗生素的不斷開發使用，也會導致出現新的耐藥。因此結核耐藥機制還存在許多盲區，需要積極開展耐藥機制的研究，指導臨床早期分子診斷和抗生素的合理使用，對控制耐藥結核的病情、感染擴散和傳播意義重大。

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Advances in reseach on Mycobacterium tuberculosis drug resistance mechanism

DING Hai-rong，QIN Chuan，ZHAN Ling-jun. Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine，Ministry of Health；Institute of Medical Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Science；Peking Union Medical College Key Laboratory of Human Diseases Animal Models，State Administration of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100021，China

Tuberculosis was one of most serious infectious diseases that were harmful to human health.Antibiotics was effective treatment against this bacterium.But the emergency of multi-and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis（Mtb）were occurred frequently when the use of antibiotics was unproper.Drug-resistant phenotype was due to mutations in drug resistant related genes，this paper will state the progress in mechanism study of drug resistant Mtb，which will guide the diagnosis and treatment of drug resistant Mtb.

Antitubercular agents； Antibiotics，antitubercular； Drug resistance，bacterial

2013-03-26）

（本文編輯：張曉進）

“十二五”國家科技重大專項（2012ZX10004501）

100021北京協和醫學院中國醫學科學院醫學實驗動物研究所衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室國家中醫藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室

占玲俊，Email：zhanlj@cnilas.org