雌激素補(bǔ)充治療與女性盆底功能障礙性疾病的研究進(jìn)展

陳劍 黃瓊 謝臻蔚

●綜述

雌激素補(bǔ)充治療與女性盆底功能障礙性疾病的研究進(jìn)展

陳劍 黃瓊 謝臻蔚

女性盆底功能障礙性疾?。╢emale pelvic floor dys function,FPFD），又稱(chēng)盆底缺陷，主要包括壓力性尿失禁（stress urinary incontinence,SUI）和盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse,POP）等，是中老年婦女常見(jiàn)慢性病。近20年，隨著人口老齡化和老年人對(duì)生活品質(zhì)追求的提升，F(xiàn)PFD的醫(yī)學(xué)治療已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。雌激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy,HRT）在緩解圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期婦女由于雌激素水平低下所致的骨質(zhì)疏松等一系列病癥中已被證明有效。由于FPFD好發(fā)于中老年婦女，提示該病發(fā)病可能與雌激素水平低下相關(guān)，因此，HRT和FPFD的相關(guān)研究一直是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

1 雌激素與FPFD的相關(guān)性

雌激素低下是POP的高危因素已成共識(shí)。大量的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女POP患者明顯增加，且隨年齡增大其發(fā)病率呈進(jìn)一步增高趨勢(shì)，每增加10歲POP發(fā)病危險(xiǎn)率增加近1倍。雖然，近幾年實(shí)驗(yàn)室研究顯示，絕經(jīng)前、后POP患者均存在雌激素受體（estrogen receptor,ER）低表達(dá)狀態(tài)[1]，提出POP發(fā)病不是因?yàn)榇萍に厮降母淖儯怯捎贓R異常表達(dá)影響雌激素生理效應(yīng)的發(fā)揮；但大多數(shù)文獻(xiàn)仍支持，婦女體內(nèi)低雌激素狀態(tài)與POP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。

雌激素水平與SUI的關(guān)系尚不確切。SUI是女性尿失禁中最常見(jiàn)的類(lèi)型，一些流行病學(xué)資料顯示，女性尿失禁發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢(shì)，其中，SUI發(fā)病率在絕經(jīng)后婦女中顯著升高，＞90歲婦女發(fā)病率（64.8%）明顯高于20～29歲婦女（7.6%）[3]。但亦有資料顯示，SUI在圍絕經(jīng)期婦女中最為常見(jiàn)；2009年Zhu等[4]的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，SUI發(fā)病高峰在50歲，隨后下降，90歲左右又上升。

2 HRT與FPFD

HRT治療FPFD的可行性一直得到一些研究的支持。FPFD發(fā)病是由于盆底支撐組織結(jié)構(gòu)和功能缺陷所致，結(jié)締組織是該組織的重要成分，由大量的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和以成纖維細(xì)胞為主的少量細(xì)胞組成；ECM成分主要由成纖維細(xì)胞合成，被基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）及其抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs）降解。ECM成分（包括膠原、糖胺聚糖等）改變可引起FPFD發(fā)病[5]，而雌激素與ECM合成和分解代謝密切相關(guān)：女性尿道周?chē)M織中硫酸化糖胺聚糖含量在妊娠期升高、產(chǎn)褥期回復(fù)、絕經(jīng)后降低[6]；Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，正常女性及SUI患者雌激素水平與I型膠原的合成呈正相關(guān)；Russo等[8]發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的上升可上調(diào)兔子宮組織中MMP-2、-3、-7和-9蛋白的表達(dá)，且MMP-3、-7和-9的表達(dá)峰值與雌激素作用峰值相符。Voloshenyuk等[9]發(fā)現(xiàn)，HRT可促進(jìn)兔心臟結(jié)締組織中TIMP-2/MMP -2和TIMP-1/MMP-9蛋白的平衡，抑制MMP-9蛋白的活化和促進(jìn)膠原的重分布。近年來(lái)，雌激素對(duì)成纖維細(xì)胞功能的作用逐漸受到重視。Kerkhof等[10]發(fā)現(xiàn)，雌激素有助于成纖維細(xì)胞維持正常的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)并促進(jìn)細(xì)胞增殖。Tomaszewski等[11]進(jìn)一步研究顯示，雌激素和雌激素拮抗劑治療可影響成纖維細(xì)胞合成Ⅲ型膠原的速率。在關(guān)于FPFD保守治療的臨床研究中，許多學(xué)者提出HRT治療是可行的治療措施。Capobianco等[12]研究顯示，9.71%（10/103）經(jīng)陰道雌激素補(bǔ)充的絕經(jīng)后女性中，泌尿生殖道組織萎縮及尿失禁癥狀得到緩解，而經(jīng)陰道HRT結(jié)合盆底組織鍛煉的女性73.49%（61/83）以上癥狀得到緩解。Caruso等[13]通過(guò)Meta分析認(rèn)為，雌激素對(duì)SUI有療效。以上基礎(chǔ)研究和臨床研究資料為FPFD患者HRT治療的可行性提供了有利的依據(jù)。

然而，亦有一些研究否定了HRT對(duì)FPFD的治療作用，甚至認(rèn)為可能加重其發(fā)??；兩項(xiàng)HRT多中心前瞻性雙盲隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期HRT治療反而會(huì)增加SUI的發(fā)病率。婦女健康組織（Women’s Health Initia tive，WHI）亦認(rèn)為HRT在SUI治療方面有一定的不良反應(yīng)，特別是對(duì)于已絕經(jīng)多年的老年患者[14]。亦有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女應(yīng)用HRT后子宮主韌帶會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似POP患者的改變。針對(duì)以上現(xiàn)象，一些學(xué)者通過(guò)相關(guān)基礎(chǔ)研究提出，HRT可增加尿道周?chē)15]，但對(duì)盆底支撐組織功能的作用不確切，可能與外源性雌激素代謝和局部組織受體表達(dá)異常有關(guān)。Edwall等[16]發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素經(jīng)肝代謝后最終生成大量的E1，E1不僅是ER受體拮抗劑也可能有部分拮抗E2作用，提出E1干擾了E2促進(jìn)SUI患者尿道支撐組織膠原轉(zhuǎn)換代謝的作用導(dǎo)致HRT臨床治療失??；有學(xué)者通過(guò)成纖維細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素不能促進(jìn)尿道支撐組織成纖維細(xì)胞分泌TIMP-1，認(rèn)為由于SUI婦女ER水平下降，從而影響外源性雌激素對(duì)成纖維細(xì)胞作用的發(fā)揮，進(jìn)而影響其抑制膠原降解的效應(yīng)。然而，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如雷洛昔芬、他莫昔芬、levormeloxifene等）在FPFD中的臨床應(yīng)用價(jià)值亦不確切。一些研究認(rèn)為，與結(jié)合性雌激素和安慰劑相比，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑促進(jìn)POP發(fā)生、發(fā)展、誘發(fā)SUI[17]，此作用可能與其明顯降低陰道壁組織彈性蛋白原生成相關(guān)[18]。但Dos Santos等[19]認(rèn)為，他莫西芬的長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制POP進(jìn)展，且可降低絕經(jīng)后POP患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。近年，有學(xué)者提出，HRT對(duì)FPFD的臨床效應(yīng)差異可能與遺傳基因異質(zhì)性有關(guān)[20]。

總之，HRT對(duì)FPFD患者的臨床療效尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)依據(jù)，亦缺乏強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究。因而，目前關(guān)于HRT在FPFD的臨床應(yīng)用價(jià)值，多數(shù)臨床醫(yī)師僅肯定HRT改善盆底組織的血供及營(yíng)養(yǎng)的作用，認(rèn)為HRT是FPFD手術(shù)和物理治療的重要輔助手段。北京大學(xué)女性SUI診療指南指出，口服雌激素有誘發(fā)和加重尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)，陰道局部使用雌激素對(duì)SUI有益[21]。Nappi等[22]亦指出，多數(shù)研究支持局部雌激素可應(yīng)用于治療急迫性尿失禁、高張性膀胱及減少尿道感染概率，而對(duì)于系統(tǒng)性雌激素應(yīng)用不予支持。

3 雌激素細(xì)胞作用通路與組織生物學(xué)作用

以上HRT在FPFD的臨床應(yīng)用價(jià)值的困惑，促使許多學(xué)者從雌激素作用途徑即分子水平進(jìn)一步深入研究雌激素對(duì)盆底支撐組織的病理生理效應(yīng)。

經(jīng)典的雌激素作用途徑是ER途徑，主要包括ERa和ERβ。這兩種ER亞型在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方面各有分工，介導(dǎo)不同的效應(yīng)；不同器官組織中ERa、β的分布不同，雌激素通過(guò)與靶器官組織中特定的ER亞型相互作用而發(fā)揮生理病理效應(yīng)。也就是說(shuō)，兩種ER亞型的表達(dá)水平不同是造成雌激素作用組織特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。女性盆底支撐組織存在ER的廣泛表達(dá)[17]，ERa和ERβ這兩種受體亞型表達(dá)差異與FPFD發(fā)病相關(guān)[2]，但兩者之間的確切關(guān)系尚未明了。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，女性SUI患者尿道支撐組織上存在ERa和（或）ERβ表達(dá)水平的明顯下降，尤其是成纖維細(xì)胞上ERβ表達(dá)水平下調(diào)。Tincello等[23]發(fā)現(xiàn)，ERa、β基因在膀胱組織中均有轉(zhuǎn)錄，但只有ERβ基因可被翻譯成蛋白。Zalewski等[24]深入研究發(fā)現(xiàn)，ERβ通過(guò)調(diào)控ECM彈性蛋白和膠原蛋白基因轉(zhuǎn)錄或調(diào)節(jié)蛋白酶參與了彈性蛋白和膠原蛋白的穩(wěn)態(tài)維持。以上研究結(jié)果提示，內(nèi)源性雌激素可能通過(guò)ERβ途徑作用于泌尿系統(tǒng)臟器及其周?chē)M織而發(fā)揮生理作用。然而，Dietrich等[17]研究顯示，POP患者宮骶韌帶中ERa mRNA表達(dá)水平顯著升高，ERβ mRNA略升高。Zbucka-Kretowska等[2]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)婦女的上1/3膀胱陰道隔及直腸陰道隔的ERa mRNA表達(dá)水平和ERa/ERβ比值明顯高于絕經(jīng)前婦女，且絕經(jīng)前、后POP婦女高于非POP婦女，認(rèn)為POP可能與女性盆底組織ERa/ERβ增高相關(guān)。有關(guān)ER與人成纖維細(xì)胞功能的相關(guān)性研究在皮膚組織中已有較多報(bào)道，但尚缺乏在人盆底組織中的研究報(bào)道。

此外，關(guān)于雌激素-ER細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，以往認(rèn)為，ER是核轉(zhuǎn)錄因子，直接誘導(dǎo)細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄；近年研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路在雌激素-ER傳導(dǎo)途徑中起重要作用[25]。MAPKs家族包括多個(gè)亞家族，其中，p44/42 MAPK是發(fā)現(xiàn)最早且研究最多的亞家族。已有研究提示，ER亞型與p44/42 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的相互作用可能是影響雌激素相關(guān)性疾病的內(nèi)分泌治療效果的重要因素[26]，并參與調(diào)節(jié)人體組織膠原代謝[27]。以上觀點(diǎn)在人肺、肝臟、腎臟、心肌等多個(gè)臟器組織中均有相關(guān)研究報(bào)道支持。但是，盆底支撐組織中ER亞型與p44/42 MAPK細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的相互作用及其與膠原代謝關(guān)聯(lián)性尚不確切。深入研究雌激素-雌激素受體亞型-盆底支撐組織成纖維細(xì)胞功能之間的相關(guān)性有望為HRT FPFD可行性研究提供新的方向。

4 展望

綜上所述，F(xiàn)PFD的發(fā)生、發(fā)展與雌激素關(guān)系密切，但HRT對(duì)POP和SUI患者的臨床療效尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)依據(jù)，亦缺乏強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究的支持；HRT臨床療效不肯定可能與外源性雌激素的代謝和患者盆底支撐組織自身的雌激素受體表達(dá)改變相關(guān)。由于老年婦女手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，患者對(duì)采用手術(shù)治療FPFD這一非致命性疾病常有顧慮；HRT的臨床應(yīng)用已有幾十年的歷史，相對(duì)手術(shù)而言，其安全性高，易于被老年婦女接受。目前，臨床上HRT作為手術(shù)和物理治療的重要輔助手段，用于改善盆底組織的血供及營(yíng)養(yǎng)。今后，通過(guò)深入研究組織細(xì)胞中雌激素作用的ER亞型途徑與成纖維細(xì)胞功能之間的相關(guān)性有望揭示雌激素在FPFD發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制，有望發(fā)現(xiàn)該病雌激素作用關(guān)鍵靶點(diǎn)，從而為FPFD患者的雌激素相關(guān)藥物治療方案的改進(jìn)提供科學(xué)理論依據(jù)和研究方向。

[1] Shi Z,Zhang T,Zhang L,et al．Increased microRNA-221/222 and decreased estrogen receptor α in the cervical portion of the uterosacral ligaments from women with pelvic organ prolapse[J]．Int Urogynecol J,2012,23(7):929-934．

[2] Zbucka-Kretowska M,Marcus-Braun N,Eboue C,et al．Expression of estrogen receptors in the pelvic floor of pre-and post-menopausal women presenting pelvic organ prolapse[J]．Folia Histochem Cytobiol,2011,49(3):521-527．

[3] BuckleyBS,LapitanMC．Prevalenceofurinaryincontinenceinmen, women,and children--current evidence:findingsof the Fourth International Consultation on Incontinence[J]．Urology,2010,76(2): 265-270．

[4] Zhu L,Lang J,Liu C,et al．The epidemiological study of women with urinary incontinence and risk factors for stress urinary incontinence in China[J]．Menopause,2009,16(4):831-836．

[5] 王建六,羅新．應(yīng)重視女性盆底功能障礙性疾病的基礎(chǔ)研究[J]．中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2010,11(1):3-4．

[6] Mitrano P,Nogueira M D,Feldner P C Jr,et al．Metabolic profile of glycosaminoglycans in bladder and urethra of female rats during and after pregnancy[J]．Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct,2010,21:241-246．

[7] Chen B,Yeh J．Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse[J]．J Urol,2011,186(5):1768-1772．

[8] Russo L A,Peano B J,Trivedi S P,et al．Regulated expression of matrix metalloproteinases,inflammatory mediators,and endometrial matrix remodeling by 17beta-estradiol in the immature rat uterus[J]．Reprod Biol Endocrinol,2009,11(7):124．

[9] Voloshenyuk T G,Gardner J D．Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution in volume-overloaded hearts of ovariectomized females[J]．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2010,299(2):R683-693．

[10] Kerkhof M H,Hendriks L,Brolmann H A．Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse-a review of the current literature[J]．Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct,2009, 20(4):461-474．

[11] Tomaszewski J,Bogusiewicz M．Collagen type III biosynthesis by cultured pubocervical fascia fibroblasts surrounding mono and multifilament polypropylene mesh after estrogens and tamoxifen treatment[J]．Ginekol Pol,2010,81(7):493-500．

[12] Capobianco G,Donolo E,Borghero G,et al．Effects of intravaginal estriol and pelvic floor rehabilitation on urogenital aging in postmenopausal women[J]．Arch Gynecol Obstet,2012,285 (2):397-403．

[13] Caruso D J,Gomez C S,Gousse A E．Medical management of stress urinary incontinence:is there a future[J]?Curr Urol Rep, 2009,10(5):401-407．

[14] Pines A,Sturdee D W,MacLennan A H．Quality of life and the role of menopausal hormone therapy[J]．Climacteric,2012,15 (3):213-216．

[15] Yu Y,Shen Z,Zhou X,et al．Effects of steroid hormones on morphology and vascular endothelial growth factor expression in female bladder[J]．Urology,2009,73:1210-1217．

[16] Edwall L,Jonasson A F．Different estrogen sensitivity of urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence[J]．Neurourol Urodyn,2009,28(6):516-520．

[17] Dietrich W,Elenskaia K,Obermayr E,et al．Relaxin and gonadal steroid receptors in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapse[J]．Int Urogynecol J,2012,23(4): 495-500．

[18] Takacs P,Yavagal S,Zhang Y,et al．Levormeloxifene inhibits vaginal tropoelastin and transforming growth factor beta 1 production[J]．J Smooth Muscle Res,2011,47(1):11-19．

[19] Dos Santos A R,Lopes-Costa P V,da Silva B B．Vascular endothelial growth factor expression in the urethral epithelium of castrated adult female rats treated with tamoxifen[J]．Gynecol Endocrinol,2009,25(5):282-286．

[20] Tremollieres F．Connective tissue and prolapse genesis[J]．Gynecol Obstet Fertil,2010,38(6):388-393．

[21] 王建六．北京大學(xué)女性壓力性尿失禁診療指南(草案)[J]．中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2012,13(2):158-160．

[22] Nappi R E,Davis S R．The use of hormone therapy for the maintenance of urogynecological and sexual health post WHI [J]．Climacteric,2012,15(3):267-274．

[23] Tincello D G,Taylor A H,Spurling S M,et al．Receptor isoforms that mediate estrogen and progestagen action in the female lower urinary tract[J]．J Urol,2009,181(3):1474-1482．

[24] Zalewski A,Cecchini E L,Deroo B J．Expression of extracellular matrix components is disrupted in the immature and adult estrogen receptor β-null mouse ovary[J]．PLOS One,2012,7(1): e29937．

[25]Bratton M R,Antoon J W,Dong B N,et al．GαO Potentiates E-strogen Receptor-α Activity Via the Erk Signaling Pathway[J]．J Endocrinol,2012,214(1):45-54．

[26] Li Y,Burns K A,Arao Y,et al．Differential Estrogenic Actions of Endocrine-Disrupting Chemicals Bisphenol A,Bisphenol AF and Zearalenone through Estrogen Receptor α and β in Vitro [J]．Environ Health Perspect,2012,120(7):1029-1035．

[27] Sondergaard B C,Schultz N,Madsen S H,et al．MAPKs are essential upstream signaling pathways in proteolytic cartilage degradation--divergence in pathways leading to aggrecanase and MMP-mediated articular cartilage degradation[J]．Osteoarthritis Cartilage,2010,18(3):279-288．

2012-10-12）

（本文編輯：沈昱平）

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