甲狀腺癌癌前病變的研究進展

初 霞 綜述

（中國人民解放軍第153中心醫院 病理科，河南 鄭州 450042）

甲狀腺疾病是一種常見病和多發病，嚴重危害著廣大人民的健康和生命。其中最常見的增生性病變是結節性甲狀腺腫，當伴有乳頭狀增生且乳頭分支復雜、細胞增生、核擁擠、核有一定異型時，與甲狀腺乳頭狀癌鑒別診斷比較困難。最常見的惡性腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌。對比天津、上海兩市1981年與2000年女性甲狀腺癌的發病率，其呈上升趨勢，年平均上升2.1%，2006年上海更是達到16.7／10萬，居女性高發腫瘤第6位，成為上海近20年女性惡性腫瘤上升速度最快的腫瘤［1］。目前，國內甲狀腺癌的臨床現狀是早、晚期患者比例上升，逐漸顯現兩極分化；雙側甲狀腺癌檢出比例上升；部分微小癌已有頸淋巴結轉移；晚期分化型甲狀腺癌患者仍無滿意療效；低分化甲狀腺癌難治療［2］。因此，及時正確的診斷甲狀腺癌前病變，發現早期甲狀腺癌，及早治療，降低甲狀腺癌發病率，提高甲狀腺癌患者的存活率，為臨床發現更多早期、亞臨床的甲狀腺癌患者，成為今后病理和臨床醫師的重要任務。

1.結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤與甲狀腺癌的關系

Pelizzo［3］和 Gandolfi［4］等對結節性甲狀腺腫切除術后患者進行2－6年隨訪，發現7.6%－13.7%的患者發生了甲狀腺癌，國內資料為8%－15%［5］。國內報道結節性甲狀腺腫伴甲狀腺癌發生率為1.49%－6.1%［6－10］。國內外報道甲狀腺乳頭狀癌伴結節 性 甲 狀 腺 腫 者 為 17.39%－81.00%［3，4，7－11］。 藍松［6］等發現在3例微小癌癌周均有結節性甲狀腺腫病變，李強［12］報道甲狀腺微小癌中54.2%合并結節性甲狀腺腫。吳艷秋［13］回顧分析了30例手術切除的甲狀腺乳頭狀癌患者臨床資料，發現有2例30多歲的女性患者甲狀腺腫大已有7年和10年，并伴有橋本氏甲狀腺炎，但卻一直在內科治療，未及時進行手術治療。在長期缺碘的甲狀腺腫流行地區，甲狀腺癌的發病率高于其它地區，而在甲狀腺腫的發病率得以控制時，甲狀腺癌的發病率也隨之下降［5］。上述研究表明結節性甲狀腺腫與甲狀腺癌，特別是乳頭狀癌關系密切。

約2%的單發甲狀腺腺瘤也可發展為甲狀腺癌，喬成鋼等研究32例甲狀腺癌患者頭頸部均未曾接受過放射治療，而都以頸前腫物為首發癥狀，病史最短3個月最長30年，估計一部分為結節性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤惡變而來［5］。

2 甲狀腺病變中的非典型增生病灶

甲狀腺癌有癌前病變，這在許多文獻中都有提及［14－16］。目前，國內外許多學者都將在甲狀腺良性病變中出現的具有甲狀腺乳頭狀癌核樣特征的細胞群定義為非典型增生，它們的特征是細胞柱狀，胞漿淡染，核圓形或卵圓形，核及核漿比明顯增大，有異型性，核染色質勻細或增粗、呈顆粒狀均勻分布，有核仁，可有毛玻璃樣核、核溝或核內假包涵體（切片中大約＜5／10），核重疊、擁擠，細胞排列呈梁索狀或實性片狀、或圍成胚胎型的濾泡，濾泡的形狀不規則，濾泡腔內膠質稀少、甚或消失，但無纖維間質反應［10，11，17，18］。呂英 志［10］等 還 將 非 典 型 增 生 分 為 低級別和高級別，高級別特征即上述，低級別非典型增生的特征是細胞核增大，核漿比例增大，有輕度異型性，核染色質勻細或增粗，有小核仁，有少量空泡狀核、核溝或核內包涵體（切片中大約＜2／10）。

呂英志［10］等分析了35例伴有非典型增生的結節性甲狀腺腫，提出高級別的非典型增生屬于癌前病變，這和 Mai［11］等觀點相同，認為對濾泡上皮細胞呈乳頭狀增生，以及伴有非典型增生病例應注意隨訪，以免發生癌變，并發現結節性甲狀腺腫中部分病例可找到輕－重度非典型增生及癌變的移行過渡，提示這些病變的異常形態存在著一個連續的過程，結節性甲狀腺腫可能是甲狀腺乳頭狀癌的癌前疾病，對伴有非典型性增生的乳頭狀病變及多級分支的乳頭狀病變尤應加強隨訪。

3 交界性腫瘤

Arora［17］等將那些具有甲狀腺乳頭狀癌核部分特征的有包膜的濾泡性腫瘤歸為交界性腫瘤，他們利用基因芯片技術對10例增生性結節，16例濾泡性腺瘤，13例濾泡型乳頭狀癌，11例乳頭狀癌做了微陣列分析，篩選出61個基因，并分析比較了它們在良性、交界性及惡性腫瘤中的表達。結果發現：與良性腫瘤相比，在惡性腫瘤中有31個基因表達上調，30個基因表達下調；在交界性腫瘤中，與良性腫瘤相比有27個基因表達有顯著差異，與惡性腫瘤相比有14個基因表達有顯著差異。例如：在交界性腫瘤中，與良性腫瘤相比，CITED1、pleckstrin和Sec7 domain 3（PSD3）基因，像惡性腫瘤一樣，表達上調，而FGFR2基因表達下調；DIO1在乳頭狀癌中表達缺失，但在交界性腫瘤中還有表達；MET，SERPINA1，TIMP1，HMGA2在乳頭狀癌中高表達，而在交界性腫瘤低表達。這就表明組織學上的交界性腫瘤具有癌前性質。Fontaine［19］等提出病理評分系統結合基因表達，將惡性潛能未定的腫瘤與良性、惡性腫瘤區分開來，認為甲狀腺癌的發生也有一個疾病譜系，并且也發現了一些基因，它們在惡性潛能未定的腫瘤中的表達與在良性或惡性腫瘤中的表達不一樣。Pennelli［15］提出低級別和高級別甲狀腺濾泡內腫瘤，低級別是指核漿比增大、核染色質粗，高級別其核的特征是出現核溝、核內假包涵體、核重疊，這與呂英志的觀點近似，最后發展成濾泡內微乳頭狀癌。Fusco［14］等還發現在交界性腫瘤中有 RET／PTC的重排，表明這些腫瘤實際是癌前疾病。

4 非典型增生結節的定量分析

張國昌［20］等采用 Feulgen染色切片顯示DNA，Ag NOR銀染色切片顯示Ag NOR（核仁組成區嗜銀蛋白），然后計數正常甲狀腺組、甲狀腺腺瘤組、非典型結節組和甲狀腺乳頭狀癌組的核內DNA和Ag NOR，用它們反應細胞的增殖狀態。結果顯示，Ag NOR均數及DNA含量均值、多倍體或非整倍體細胞百分比均隨著病變程度加重而遞增。非典型結節組和甲狀腺癌組Ag NOR均數與正常組、腺瘤組相比有統計學意義（P＜0.01），且前兩組DNA倍體，隨著病變程度的加重2C所占百分比逐漸下降，≥6C細胞逐漸增多，非典型結節組達9.1%，甲狀腺癌組高達25.6%，從而定量反映出甲狀腺濾泡上皮細胞的不同增殖狀態，對非典型增生及甲狀腺癌的診斷有客觀輔助價值，也證明了非典型增生結節具有癌前病變性質。

5 橋本氏甲狀腺炎中的非典型增生病灶

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）也常發生惡變，惡變率為8.7%－12%。在HT中除濾泡的萎縮外也常伴濾泡上皮增生及非典型增生，這些非典型增生的濾泡上皮細胞多散在分布于淋巴組織增生區周圍。王家耀［21］等觀察了8例HT合并乳頭狀癌的病例，其中4例存在非典型增生區，認為他們已癌變。Di［22］等發現在HT中存在的非典型結節，其細胞呈毛玻璃樣、偶有核溝，但無核內假包涵體，它可能代表乳頭狀癌的早期病變。Prasad［23］等發現非典型增生細胞不同程度地表達GAL3、CITED1、CK19、HBME1 及 FN1。張 寶燕［18，24］等發現非典型增生細胞的Bcl－2及PCNA 的表達與甲狀腺乳頭狀癌組比差異無統計學意義（P＞0.05），CK19和CK7在非典型細胞群中與乳頭狀癌組有類似的表達模式。王軍臣［25］等研究結果顯示橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺癌主要為乳頭狀癌，非典型增生細胞中度表達p53、Ki－67、Bcl－2和CerbB－2，與癌組織的表達無顯著差異（P＞0.05），而極顯著高于非甲狀腺炎的癌旁組織（P＜0.01）。國外研究還發現部分具有非典型增生的HT病例中有同甲狀腺乳頭狀癌相同的RET／PTC重排［16，22，23，26－27］。上述研究表明 HT 中 的 非 典型 增 生病灶可能是HT癌變過程的中間環節。

因此，在甲狀腺良性病變中出現的伴有甲狀腺乳頭狀癌核樣特征的非典型增生細胞群具有癌前性質，可能是甲狀腺癌，特別是乳頭狀癌的癌前病變，但這還需要更多的分子生物學證據來證明。這也要求病理醫師和臨床醫師對存在有這種病變的患者在今后的診斷、治療和隨訪中應引起高度重視。

［1］李靜明，李鳳玲，苗秀蘭.812名甲狀腺疾病普查分析［J］.中華實用中西醫雜志，2005，18（16）：751.

［2］高明.甲狀腺癌的診療進展及策略［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，45（11）：887.

［3］Pelizzo MR，Bernante P，Toniato A，et al.Frequency of thyroid carcinoma in a recent series of 539 consecutive thyroidectomies for multinodular goiter［J］.Tumor，1997，83（3）：653.

［4］Gandolfi PP，Frisina A，Raffa M，et al.The incidence of thyroid carcinoma in multinodular goiter：Retrospective analysis［J］.ActaBiomed，2004，75（2）：114.

［5］喬成鋼，李一平.甲狀腺癌32例觀察［J］.蘭州醫學院學報，1997，23（4）：58.

［6］藍 松，陳 華，錢江梅，等.甲狀腺乳頭狀病變形態學探討［J］.實用診斷與治療雜志，2008，22（2）：96.

［7］王 晶，趙 瑾，馮 燕，等.結節性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的臨床病理分析［J］.實用診斷與治療雜志，2007，21（6）：454.

［8］王惠斌，李瑞平，曾沛強.結節性甲狀腺腫與甲狀腺癌關系的臨床分析［J］.中國腫瘤外科雜志，2010，2（5）：311.

［9］房學東，蓋寶東，崔俊生，等.4453例結節性甲狀腺腫臨床分析［J］.中華普通外科雜志，2003，18（8）：494.

［10］呂英志，柳劍英，瘳松林.結節性甲狀腺腫與甲狀腺癌關系的探討［J］.中華外科雜志，2004，19（5）：298.

［11］Mai KT，Yazdi HM，Perkins DG，et al.Papillary thyroid carcinoma and related thyroid neoplastic lesions：a light microscopic study with emphasis on nuclear changes［J］.Tumor，2000，6（3）：238.

［12］李 強.甲狀腺微小癌48例臨床病理分析［J］.交通醫學，2003，17（1）：83.

［13］吳艷秋.30例甲狀腺乳頭狀癌的臨床表現及病理分析［J］.中國實用醫藥，2009，4（3）：197.

［14］Fusco A，Chiappetta G，Hui P，et al.Assessment of RET／PTC oncogene activation and clonality in thyroid nodules with incomplete morphological evidence of papillary carcinoma：a search for the early precursors of papillary cancer［J］.Am J Pathol，2002，160（6）：2157.

［15］Pennelli N.Thyroid intrafollicular neoplasia：a spectrum of morphological appearances from benign cytologic precursors to microscopic papillary carcinoma［J］.J Postgrad Med，2007，53（1）：5.

［16］Vasko VV，Gaudart J，Allasia C，et al.Thyroid follicular adenomas may display features of follicular carcinoma and follicular variant of papillary carcinoma［J］.Eur J Endocrinol，2004，151（6）：779.

［17］Arora N，Scognamiglio T，Lubitz CC，et al.Identification of borderline thyroid tumors by gene expression array analysis［J］.Cancer，2009，115（23）：5421.

［18］張寶燕，徐如君，陳立紅.橋本甲狀腺炎不典型增生甲狀腺上皮細胞的組織病理學研究［J］.中華內分泌雜志，2008，24（5）：509.

［19］Fontaine JF，Mirebeau－Prunier D，Franc B，et al.Microarray a－nalysis refines classification of non－medullary thyroid tumours of uncertainmalignancy［J］.Oncogene，2008，27（15）：2228.

［20］張國昌，趙 瑾，李洪安，等.甲狀腺癌、腺瘤及非典型增生Ag－NOR計數與DNA倍體關系的研究［J］.石河子醫學院學報，1994，16（2）：71.

［21］王家耀，廖松林，程秀英，等.橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌［J］.中華病理學雜志，1997，26（3）：171.

［22］Di Pasquale M，Rothstein JL，Palazzo JP.Pathologic features of Hashimoto’s－associated papillary thyroid carcinomas［J］.Hum Pathol，2001，32（1）：24.

［23］Prasad ML，Huang Y，Pellegata NS，et al.Hashimotos thyroiditis with papillary thyroid carcinoma（PTC）－like nuclear alterations express molecular markers of PTC［J］.Histopathology，2004，45（1）：39.

［24］張寶燕，李向紅，王金泉，等.橋本甲狀腺炎不典型細胞群Galectin一3、CK19、CK7的表達及意義［J］.臨床與實驗病理學雜志，2009，25（5）：519.

［25］王軍臣，馮 波.橋本氏甲狀腺炎并發甲狀腺癌的臨床病理學研究［J］.華中醫學雜志，2001，25（3）：123.

［26］Nikiforov YE.RET／PTC rearrangement－a link between Hashimoto’s thyroiditis and thyroid cancer...or not［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2040.

［27］Rhoden KJ，Unger K，Salvatore G，et al.RET／papillary thyroid cancer rearrangement in nonneoplastic thyrocytes：follicular cells of Hashimoto’s thyroiditis share low－level recombination events with a subset of papillary carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2414.