臨床藥師參與乳腺癌化療后發熱伴淋巴結核的藥學實踐

于芝穎 王英超 黃琳 馮婉玉

（北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044）

腫瘤患者化療后，由于機體抵抗力降低，容易引起感染。臨床比較常見的感染有：化療藥物胃腸道黏膜損傷，腸道菌群侵入血液引起感染；患者多使用中心靜脈插管給藥，導管相關性感染；免疫力低下，原有的感染灶可能死灰復燃。因此，腫瘤患者感染具有類型多、原因復雜、治療藥物方案不一致等特點。本病例中的患者化療后出現感染，采用多種藥物治療，感染控制不佳。臨床藥師作為治療團隊一員，在治療中根據藥物特性，提供治療建議，積極參與乳腺癌化療后發熱伴淋巴結核患者的治療，優化選擇有利于患者藥物治療的方案。本文對我院臨床藥師參與藥物治療的藥學實踐過程進行總結分析，探討臨床藥師如何在藥物治療中發揮作用。

1 病例

患者，女，71歲，身高 158 cm，體質量 58 kg。患者4個月前無意中發現右乳上部直徑約2 cm腫物，4個月來腫物逐漸增大，為行手術于2011年3月21日收入院。患者既往糖尿病史10年，早、中、晚皮下注射中效胰島素7 U，空腹血糖控制良好，餐后偶爾高過10 mmol/L。入院診斷：右乳腫物，糖尿病。

入院后查空腹血糖：5.61 mmol/L。胸片：雙肺無活動性病變；血常規、肝腎功能正常。于2011年3月22日全麻下行右乳癌改良根治術。術后給予頭孢呋辛鈉注射液1.5 g，預防術后感染。病理回報：（右乳）乳腺浸潤性導管癌（Ⅲ級）；腋窩淋巴結可見癌轉移，4個淋巴結內可見肉芽腫性病變，伴大片干酪樣壞死；特染結果：淋巴結：抗酸（＋），PAS（－）。于術后第 8天（2011年3月30日）給予吡柔比星60 mg聯合紫杉醇270 mg化療，過程順利。化療后第2天（2011年3月31日），晨起體溫正常，午后發熱，下午兩點體溫37.6℃，偶爾達39.0℃，咳嗽咳痰，切口疼痛，滲液多。化療后第3天（2011年4月1日）急測血糖11.77 mmol/L，化療后7天查白細胞計數 1.5×109/L，中性粒細胞（NE）計數0.75×109/L，給予重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF ）200 μg，ih，qd。化療后 9 天（2011 年 4月 8日）NE 0.31×109/L，化療后 13天（2011年 4月 12日）NE 14.92×109/L，胸正位片：心后緣片狀高密度影，后肋膈角變鈍，雙肺紋理增重模糊，雙下肺可見斑片狀及小點狀高密度影，邊界欠清，雙肺門增大，左膈面及左側肋膈角顯示欠清，右側肋膈角銳利，側位示雙下肺感染性疾病，左側少量胸腔積液。停用rhG-CSF；停用頭孢呋辛鈉注射液，換用頭孢他啶＋甲硝唑4天（2011年4月19日）復查胸片較前稍有改善。用藥9天（2011年4月24日），咳嗽稍減輕，發熱無明顯改善，熱型同前，改用莫西沙星 0.4 g，ivgtt，qd，阿奇霉素 0.5 g，ivgtt，qd。送痰涂片找結核、真菌及菌絲，痰培養等。2011年4月27日外周留置的中心靜脈導管（PICC）管端培養為金黃色葡萄球菌，藥敏提示對莫西沙星和頭孢他啶等多種抗菌藥物敏感，繼續應用莫西沙星和阿奇霉素。高分辨胸部CT結果回報：右乳術后，雙側胸腔積液，左肺下葉少許肺不張，不除外伴有感染，右肺上葉陳舊病變。查紅細胞沉降率90 mm/h；停用阿奇霉素，加用抗結核治療：異煙肼 0.3 g，qd，利福平 0.45 g，qn，吡嗪酰胺 0.5 g，tid，乙胺丁醇 0.75 g，qd；用藥 5 天體溫下降至37.3℃以下。

2 治療方案分析與建議

患者老年女性，71歲，右乳浸潤性導管癌T2N2M0，有化療指征[1]。患者身高158 cm，體質量58 kg，體表面積1.58m2，化療推薦：吡柔比星為25～50mg/m2，紫杉醇用量為175 mg/m2，計算劑量吡柔比星39～79 mg，紫杉醇277 mg，實際用量：吡柔比星60 mg，紫杉醇270 mg，并沒有因為患者年齡和機體狀況給予減量。參照美國綜合癌癥網絡骨髓生長因子臨床治療指南[2]，本方案屬于高風險級別可導致發熱性中性粒細胞減少癥的的化療方案（＞20%）。參照指南對患者化療后發生發熱性中性粒細胞減少癥的風險進行評估，患者應用吡柔比星屬蒽環類藥物，骨髓抑制程度重，患者的化療劑量強度＞標準劑量的85%，沒有預防性給予骨髓生長因子均屬于最大的風險，而乳腺癌、年齡＞65歲屬于中度風險，糖尿病史、最近手術史屬低風險。

本例患者化療后9天NE 0.31×109/L，體溫超過39℃，考慮發生Ⅳ度骨髓抑制、發熱性中性粒細胞減少癥[3]。患者咳嗽、咳痰，體溫升高，臨床考慮切口或肺部一般細菌感染，給予抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星，藥敏證實PICC管端培養出甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA），對頭孢他啶和莫西沙星敏感。給藥劑量及方案合理的情況下，患者體溫一直得不到有效控制，抗感染療效欠佳。臨床藥師綜合分析患者病情，雖然痰涂片一直未找到結核菌，結核菌抗體試驗（－），但不可忽略結核復燃的可能：患者化療后免疫功能低下；右乳癌改良根治術后病理提示4個淋巴結內可見肉芽腫性病變，伴大片干酪樣壞死；抗酸（＋），PAS（－），提示淋巴結結核；胸片見雙肺紋理紊亂、增多，提示雙肺有陳舊性病變結核，考慮結核復燃。因此，建議給予試驗性抗結核藥物治療。

下一步患者的治療選擇：患者經歷較長時間發熱、肺部感染、攝入不足，同時伴有淋巴結核，體質很差，短期內恐無法耐受化療。臨床藥師建議，綜合考慮患者狀況，待患者體溫穩定正常，且提前給予抗結核藥的情況下再考慮化療，并根據患者機體狀況調整化療劑量。此外，本患者乳癌雌孕激素受體陰性，cerb2（80%＋＋），不適合應用他莫昔芬和芳香化酶，可考慮加做熒光原位雜交（Fish）或顯色原位雜交（Cish）明確cerb2受體情況，若為陽性，可對患者心功能進行評估，考慮加用曲妥珠單抗治療。

3 討論

3.1 針對患者病情制定治療方案

老年女性患者有長期糖尿病史，術后血糖控制不佳，化療中應用紫杉醇化療，為預防過敏反應，化療前須給予地塞米松20～30 mg，化療和地塞米松導致免疫力下降，患者術后發生感染、結核復燃的風險相當高。

結核分枝桿菌侵入機體后人體能否發病及發病后病情的輕重，不僅取決于結核分枝桿菌的數量和毒力，也取決于機體的免疫狀態，機體免疫狀態的高低還直接影響著抗結核藥物療效的好壞。惡性腫瘤患者免疫功能普遍下降，尤其是晚期癌癥。本患者化療劑量強，化療前應用地塞米松，化療藥物在抑制腫瘤細胞生長的同時，導致白細胞下降，不僅影響體液免疫，也影響細胞免疫。粒細胞減少及缺乏容易誘發結核復燃。此外，本例患者已給予藥敏試驗敏感的抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星，但體溫一直得不到有效控制，結合患者病理切片和影像學資料，高度警惕結核復燃，給予抗結核治療，臨床證實有效。

關于再次化療，需待患者體溫穩定正常，并提前給予抗結核藥的情況下再考慮下一周期的化療，其化療劑量根據患者機體狀況調整[4-5]。抗結核治療2周至1個月后再聯合化療，化療劑量給予減量10%～25%，并于化療后48 h預防性給予rhG-CSF 2～3 μg/kg，直至患者越過粒細胞最低期（化療后10～14天），防止粒細胞缺乏誘發感染和結核復燃。聯合應用抗結核藥物和化療藥物，可能導致肝功能不良、惡心嘔吐、藥物相互作用，需加強監測。

對于有結核病史或有非活動性結核的患者，應充分考慮化療后粒細胞缺乏感染和結核復燃的可能。應綜合評估患者機體狀況和發生粒細胞缺乏的風險，考慮給予化療劑量減量，并化療后預防性應用rhG-CSF升高粒細胞。對于非活動性結核患者，是否加用抗結核藥物，目前尚無一致意見，需綜合評估患者狀況和腫瘤化療的目的 （治愈或是姑息），根據情況決定。

3.2 臨床藥師與醫師合作，共同發揮治療團隊的作用

在藥物治療過程中，臨床藥師與醫師密切合作，利用自身藥學知識豐富的特點，幫助醫師監測患者的用藥過程，即時調整給藥方案，對病人進行用藥教育，減低藥物對患者的危害。本文用藥過程中藥師提示醫師，雖然痰涂片一直未找到結核菌，結核菌抗體試驗（－），但給予藥敏試驗敏感的抗菌藥物頭孢他啶、莫西沙星未能有效控制發熱，結合患者病理切片和影像學資料，高度警惕結核復燃，建議采取試驗性抗結核治療。臨床調整用藥方案，終于有效控制患者癥狀。

[1]NCCN.Breast cancer version 2，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.

[2]NCCN.Myeloid_growth factors version 1，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf.

[3]Hughes WT,Armstrong D，Bodey GP，et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clinical Infectious Diseases，2002，34（6）：730-751.

[4]程月娟，陳書長.惡性腫瘤患者合并結核病51例分析[J].癌癥進展雜志，2006，4（5）：408-411.

[5]李本全，李發強，劉阿海，等.惡性腫瘤合并結核病33例分析[J].臨床肺科雜志，2008，13（8）：1050-1051.