藥用輔料生產使用現狀及問題

謝正福 ，王 淼 ，孫慧姝

(1.廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東廣州 510080; 2.廣東省食品藥品檢驗所，廣東廣州 510180)

藥用輔料系指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進行了合理評估，且包含在藥物制劑中的物質。藥用輔料在藥品中除了賦形、充當載體、提高穩定性外，還發揮著組成藥物釋放系統，保護、支持和加強藥品的穩定性，提高生物利用度及患者的順應性等重要作用。近年來，輔料對藥品安全性的影響日漸受到藥品生產管理者的重視，整個藥用輔料行業也在不斷發展和壯大，但同時也因藥用輔料出現了如“齊二藥”和“鉻膠囊”等問題事件，引起了對其生產、使用現狀的擔憂[1－2]。筆者從廣東省藥用輔料生產的現狀入手，分析了其生產、使用中存在的問題，提出了規范該行業發展的建議。

1 廣東省藥用輔料生產企業現狀

1.1 專業生產企業規模及數量較少

廣東省作為醫藥大省，有藥品生產企業600多家，其中原料和制劑企業300多家，中藥飲片和醫用氧企業200多家。在36家輔料生產企業中，專業的輔料生產企業只有25家，另外11家為藥品生產企業擁有輔料生產資質。輔料生產企業總數約占全省藥品生產企業的6.9%，專業的輔料生產企業占4.8%。藥用輔料的生產企業規模較小，生產品種:1種的25家，2種的5家，3種的3家，4種及以上的3家。廣東省藥用輔料生產企業的規模和數量難以滿足市場的強大需求。

1.2 傳統輔料多，高科技新型輔料少

目前，我國制劑使用的藥用輔料大約有500多種，而廣東省生產的輔料品種不足40種，且產品多為較常用的傳統藥用輔料，如淀粉、糊精、羧甲淀粉鈉等傳統輔料，高科技、新型的藥用輔料如緩控釋制劑中的骨架材料等鮮見。

1.3 研究水平有待進一步提高

從2011年和2012年廣東省申報的已有國家標準的藥用輔料來看，研究水平仍不高，發補率為100%，最終通過率為53.8%。主要存在工藝研究不全面、質量研究缺少對比研究、影響因素試驗不符合現行版藥典要求等問題。因此，輔料生產企業的研究思路、研究基礎、水平仍需提高。

2 藥用輔料標準存在的問題

2.1 比其他國家藥典收載率低

我國制劑使用的藥用輔料約有500多種，但具有藥用標準的僅占少數，尤其藥典收載較少。2010年版《中國藥典》中收載藥用輔料132種，僅占總數的1/4，其他大部分為國家標準、行業標準。如常用輔料卡拉膠和焦糖等至今仍無藥用標準。與之形成強烈對比的是，美國大約有1 500種輔料，其中有50%收載于美國藥典;歐洲藥用輔料約有3 000種，在各種藥典中的收載率已達50%。

2.2 標準分類不細

部分輔料品種將多個型號或多個來源的歸為一個標準，在一定程度影響了制劑水平。如現行版中國藥典收載的淀粉質量標準只有1個，其中包含了玉蜀黍來源和木薯來源的淀粉，標準比較籠統;日本藥局方分別收載了玉米淀粉、小麥淀粉和馬鈴薯淀粉3個品種的質量標準;美國藥典、歐洲藥典、英國藥典也都分別收載了小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和木薯淀粉4個淀粉品種的質量標準。國外藥典的淀粉品種質量標準對來源更加明確;對樣品的鑒別試驗更加具體，更有專屬性;對各品種的干燥失重及灰分限度的要求依據來源不同而設定不同的限度。類似情況的還有卡波姆和羥丙甲纖維素等多個品種，都為一系列的產品，但中國藥典的該類品種質量標準都很籠統，沒有細分，而不同規格的樣品用途和功效完全不同，給標準的執行帶來了較大問題。

2.3 飲片炮制所用輔料標準嚴重缺失

現行版藥典中需加輔料進行炮制的中藥飲片有200多種，同一飲片根據其不同的臨床應用有不同炮制方法，常用中藥飲片中以酒制的40種以上，醋制的40種以上，鹽制的約30種，蜜制的約30種。可見中藥炮制輔料中，酒、醋、鹽、蜜等是中藥炮制最常用的輔料，但全國各地炮制輔料一直缺乏明確、統一的標準和規格。中藥炮制輔料也沒有科學可控的檢測手段，都是靠感官、經驗把握其質量。輔料來源及市場混亂導致了中藥炮制輔料的使用混亂。

3 輔料使用環節存在的問題

3.1 對輔料性質的研究不足致輔料使用不夠科學

藥用輔料不僅賦予藥物一定劑型，且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大關系。如對輔料的特性有較深入的了解，合理使用，則對制劑的有效性、安全性、穩定性起到巨大作用。例如苯甲酸在藥劑中用作內服和外用制劑的防腐劑，其有效濃度為0.1% ～0.2%，苯甲酸抑菌力的強弱在于未電離的酸分子的多少，所以其抑菌力與pH值關系很大，酸性時抑菌力較好，pH超過4.4時，效果顯著下降。如在中性或堿性環境下使用苯甲酸，將起不到抑菌劑的效果，從而影響藥品的有效期，最終影響藥品的安全性[3－4]。但目前部分呈中性或堿性的制劑，如在多種口服制劑中，特別是有些嬰幼兒口服制劑中仍在使用苯甲酸，其功效可想而知。

3.2 對處方合理性研究不足致輔料種類和用量使用不當

以注射劑中輔料使用為例，相同品種使用的輔料千差萬別，有的使用了，有的未使用。使用輔料的產品，不同廠家所用輔料也各不相同。如中藥注射劑中常用的增溶性藥用輔料有吐溫－80、泊洛沙姆－188、丙二醇、聚乙二醇400、葡甲胺和羥丙基－β－環糊精等，這些輔料可分為膠束增溶劑、替溶劑、助溶劑和包合增溶劑等。以吐溫－80為例，在中藥注射劑中，難溶性成分可分為長鏈和短鏈結構，導致需用吐溫－80量全然不同，制劑的工藝條件同樣也會影響吐溫－80對主藥成分的增溶效果，如工藝中的pH及添加方式等[3－4]。目前，制藥企業對中藥注射劑中增溶藥用輔料的研究和選擇的研究還不深入，從而導致中藥注射劑的質量普遍不盡人意，同時也反映了當前藥用輔料使用不當的現狀。

4 建議

4.1 不斷加強標準體系建設，促進科學管理

健全藥用輔料標準體系，是規范行業管理的基礎。建立國家級藥用輔料標準檢測中心，集中優勢力量開展藥用輔料標準研究。在標準相對健全的前提下，針對藥用輔料管理的特點，結合我國藥品生產實際，積極探索藥用輔料分類管理制度，即實施注冊管理模式、DMF登記備案管理模式及標準管理模式[5－6]。按照誰生產誰負責的原則，對于新輔料、進口輔料、注射用輔料及其他安全風險比較高的輔料，實施注冊管理，對輔料生產企業、生產過程及輔料產品實行全面監管;按照誰使用誰負責的原則，對于安全風險較低的普通輔料產品，如外用制劑使用的輔料、口服制劑使用的輔料等，可實施DMF登記備案管理模式，強化藥品制劑生產企業的責任意識和質量意識;對于淀粉、乳糖等類似于食品、藥品共用且有不同級別的輔料產品，可實施標準管理模式，這樣既不浪費行政管理資源和成本，又可有效地提高監管質量。

4.2 建立完善的技術支撐體系，促進行業發展

確立相關指導原則，增強藥用輔料生產企業的生產和質量管理理念。在藥用輔料監管過程中，針對藥用輔料研發、注冊、生產、使用等各個環節開展研究工作，制訂規范性文件或指導原則，在推動藥品監管工作的同時規范輔料行業的發展。鼓勵開發新輔料，加強新輔料的研究開發和應用，推動對療效確切的藥物制劑進行二次開發，使其達到較高的質量水平。建設應用輔料信息交流平臺，提高應用水平。

[1]梁銀杏，葉 樺.我國藥用輔料管理的探討[J].中國醫藥工業雜志，2012，43(2):161 －164.

[2]趙宇新.關于加強和完善藥用輔料管理的建議[J].中國藥事，2011，25(1):5－7.

[3]楊 銳，孫會敏，于麗娜，等.藥用輔料對藥品安全性的影響[J].藥物分析雜志，2012，32(7):1 309 －1 313.

[4]張海燕，齊 云，楊 明，等.注射劑常用增溶性藥用輔料的安全與增溶研究[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(11):1－4.

[5]郝曉芳，張象麟，韓志偉.我國原料藥管理制度與藥物檔案管理制度比較[J].中國藥業，2011，20(4):4 －5.

[6]劉曉丹，楊 悅.我國藥用輔料管理中存在的問題及應對策略[J].中國新藥雜志，2012，21(13):1 448 －1 552.