1例合并高血壓、糖尿病的結腸癌患者化療后血糖升高的藥學監護

史筱倩，翁秀華

(1.昆明醫科大學第三附屬醫院·云南省腫瘤醫院·藥劑科，云南 昆明 650118;2.福建省醫科大學第一附屬醫院藥學部臨床藥學室，福建 福州 350000)

化學治療(簡稱化療)藥物的不良反應一直是臨床密切關注的內容之一。隨著化療周期的延長，化療藥物的累積，越來越多的患者出現空腹血糖升高，甚至被診斷為糖尿病;另一方面，血糖升高及伴有糖尿病的惡性腫瘤患者有更高的病死率和腫瘤的復發率，而控制血糖則可改善臨床結局[1]。現將1例臨床藥師參與化療導致血糖升高的復雜病例臨床用藥進行分析。

1 基本病情

患者，男，65歲(病例號0510854)于2011年7月26日以“結腸癌術后22天”為主訴入院。7月4日行“腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術”，術后病理示“乙狀結腸潰瘍型管狀腺癌Ⅱ級，侵出漿膜層，腫瘤周淋巴結10/14個，腸系膜下動脈根部淋巴結2/4個見癌轉移”，術后恢復良好。目前精神、睡眠、食欲良好，小便正常，大便1～4次/天，體重無明顯減輕。門診以“乙狀結腸癌轉移術后”收住我科。查體左鎖骨上可觸及1枚腫大淋巴結，腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結，余淺表淋巴結未觸及。入院后于7月28日行FOLFIFRI(鹽酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亞葉酸鈣)方案化療。該患者基礎疾病為2型糖尿病，入院時一直服用“格列吡嗪控釋片5 mg，每日1次”。血糖控制良好，血糖波動于5.5 ～6.5 mmol/L。化療后復查生化示血糖(空腹)12.15 mmol/L，臨床醫生未加用降糖藥物控制血糖，囑患者加強飲食控制血糖水平。2011年8月11日行FOLFIFRI+貝伐珠單抗注射液方案化療，化療前血糖6.79 mmol/L，予監測血糖，血糖(空腹)波動于8.87～10.53 mmol/L 之間，加用“鹽酸二甲雙胍緩釋片 0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖(空腹)波動于 7.9～10.7 mmol/L之間，餐后血糖波動于11.1～13.4 mmol/L之間。2011年8月25日行FOLFIFRI+貝伐珠單抗注射液方案化療，8月26日加用“阿卡波糖片 50 mg，每日 3 次”，血糖(空腹)9.76 mmol/L，9 月 1 日將“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每日1次”改為“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5g，每日 2 次”，血糖(空腹)7.5mmol/L，逐漸下降至正常水平。

2 分析

2.1 血糖升高原因

該患者化療前血糖控制于正常范圍，化療后出現血糖明顯升高，停止化療后，血糖逐漸降至正常水平。第2周期化療后，再次出現血糖升高。根據其血糖波動的規律，考慮血糖升高的原因與化療藥物的使用有時間上的關聯，化療藥物導致血糖升高的可能性大。化療藥物引起血糖代謝異常的機制目前不是十分明確，可能與以下因素有關。

化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，可損傷胰島β細胞，影響胰島素的合成和分泌，導致血糖控制障礙，血糖升高[2]。該患者基礎疾病為糖尿病，化療藥物損傷胰島β細胞后，使原本就相對不足的胰島素分泌更少，導致其血糖升高。馮覺平等[3]的小鼠體內試驗觀察到了5－氟尿嘧啶(5－FU)會引起β細胞超微結構的變化，從而引起胰腺胰島素分泌功能受損，致血糖代謝異常。同時對97例接受含5－FU為主方案化療的結直腸癌患者進行回顧性研究，在滿足試驗要求的90例患者中，化療期間繼發血糖異常者22例(22/90，24.44%)，其中化療期間繼發糖尿病 5例(5/90，5.56%)，表明5－FU為基礎的化療可誘使結直腸癌患者繼發糖尿病，甚至可引起糖尿病酮癥酸中毒。部分患者出現一過性空腹血糖受損。Hotta等[4]研究表明，結直腸癌患者應用氟尿嘧啶輔助化療后可引起糖耐量異常。藥師針對化療方案中所用藥物查閱說明書，鹽酸伊立替康、氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣的說明書中均未明確指出對血糖有影響，同時對溶劑均無特殊要求，均可用0.9%氯化鈉注射液稀釋。藥師查閱文獻發現，對血糖有影響的常見化療藥物有鉑類(順鉑)、阿霉素、長春堿類、紫杉類、抗代謝類(甲氨蝶呤、環磷酰胺、氟尿嘧啶等)。故考慮伊立替康、亞葉酸鈣對血糖的影響可能性小，氟尿嘧啶對血糖的影響較大。

化療藥物可引起肝腎功能不同程度的損害。肝細胞的損害，可影響肝細胞對葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，使肝臟對高血糖狀態及低血糖狀態的調節作用減弱;腎功能受損時可使胰島素在腎臟中的滅活減弱及胰島素受體不敏感也會影響糖代謝，導致血糖升高。此外，化療的惡心嘔吐及藥物對腎小管重吸收功能的損傷，導致低鉀、低鎂血癥的發生[5]。長期未糾正的低鉀本身可以加重糖耐量異常，糾正電解質紊亂所采取的大量靜脈補液亦可沖擊胰島功能。

與化療輔助用藥的影響有關。糖皮質激素常用來預防化療的毒副反應，同時又是影響糖代謝、引起血糖升高的最常見原因之一。激素類藥可促進糖異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對葡萄糖的利用，導致血糖升高[6]。此外，糖代謝的紊亂與激素用藥劑量密切相關，潑尼松劑量小于7 mg/d對糖代謝影響較小，高于30 mg/d時即使用藥時間很短，血糖和胰島素水平均明顯升高。該患者使用地塞米松注射液10 mg肌肉注射與鹽酸帕羅諾司瓊注射液合用于化療止吐，地塞米松為長效的糖皮質激素制劑，血漿半衰期3～4 h，生物半衰期36～54 h，地塞米松用量為10 mg，相當于潑尼松60～70 mg，劑量已超過30 mg/d，激素地塞米松的使用也是患者血糖升高的原因之一。根據2010年《中國2型糖尿病防治指南》，糖尿病患者在使用糖皮質激素過程中應嚴密監測血糖，典型的血糖譜為相對正常的空腹血糖及逐漸升高的餐后血糖。該患者空腹及餐后血糖均升高，考慮其血糖升高原因除糖皮質激素外，還有化療藥物及化療后患者機體處于應激狀態等多重因素所致，故血糖譜不典型。藥師認為，該患者的化療方案FOLFIFRI(鹽酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亞葉酸鈣)不是強致吐的化療方案，止吐藥物的選用已使用了長效的5－HT3受體拮抗劑(鹽酸帕洛諾司瓊注射液)止吐，可不加用地塞米松，以利于患者血糖的控制。

此外，患者化療后由于胃腸道反應、飲食較差，醫生予醋酸甲地孕酮膠囊改善食欲。醋酸甲地孕酮膠囊是孕酮類激素的衍生物，其改善食欲、增加體重的機制與胰島素樣生長因子的增加，導致食欲增強，可能會增加血糖控制的難度。故藥師認為，對于伴糖尿病的腫瘤患者化療期間應停用該藥，以利于血糖控制。

2.2 降糖治療

患者糖尿病史16年，服用過較多降糖藥物(降糖靈、二甲雙胍等)。入院前服用格列吡嗪控釋片5 mg，每日1次，控制血糖，血糖控制良好。根據2010年《中國2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病藥物治療首選二甲雙胍，如果沒有二甲雙胍的禁忌證，該藥物應一直保留在糖尿病的治療中。雙胍類禁忌證有腎功能不全(血肌酐男 ＞ 1.5 mg/L，女 ＞ 1.4 mg/L)、肝功能不全、嚴重感染、嚴重缺氧或接受大手術者。老年糖尿病患者使用雙胍類藥物時，應特別慎重，因老年患者多器官功能減退，容易伴有肝腎功能不全。該患者年齡大于65歲，體重指數19.84 kg/m2，體重未超重，且近期有大手術史，結腸癌肝轉移，肝功能谷氨酰轉移酶異常，手術前后暫不宜選用二甲雙胍作為降糖藥物。老年糖尿病患者對低血糖耐受差，后果嚴重，選用降糖藥物時應選用作用溫和、作用持續時間不宜過長的藥物。宜從小劑量開始，根據血糖變化逐漸加量，以避免低血糖反應。格列吡嗪吸收快且半衰期短(3 h)，低血糖不良反應發生率較少且輕，格列吡嗪控釋片的不良反應更少且輕，故選用格列吡嗪控釋片降糖合理。

根據2010年《中國2型糖尿病防治指南》，在使用糖皮質激素的同時，應加強降糖治療。隨著糖皮質激素劑量的改變，降糖治療應及時調整，胰島素治療常作為首選。藥師認為，合并糖尿病的腫瘤患者化療時，應首選胰島素降糖治療，尤其應注意某些化療藥物的溶劑僅限使用葡萄糖注射液，更應選用胰島素降糖治療，以利于迅速有效地控制血糖水平。但本病例中考慮到患者1個化療周期14 d，化療藥物僅使用1～2 d，化療間歇期內患者往往選擇回家休息，不利于血糖的監測及胰島素劑量的調整。口服降糖藥雖起效較胰島素慢，但血糖控制安全有效，患者依從性高，故選用口服降糖藥。化療過程中針對血糖升高，加用了“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖控制不理想。對于老年糖尿病患者，指南中推薦應適當放寬血糖控制目標值(空腹＜7.2 mmol/L，餐后＜10.0 mmol/L)，故醫生并未立即加用胰島素，而是再次加用“阿卡波糖片50 mg，每日3次”后，餐后血糖水平下降，但空腹血糖仍高。再次更改治療方案，將鹽酸二甲雙胍緩釋片給藥頻次由“每日1次”改為“每日2次”，血糖逐漸下降至正常水平。該患者降糖治療方案選用的是磺酰脲類+雙胍類+α－糖苷酶抑制劑，符合2010年指南推薦療法，該患者整個化療過程中，肝功能除GGT升高外，轉氨酶正常，腎功能亦正常，可以加用二甲雙胍降糖治療。但藥師認為，增加二甲雙胍緩釋片的給藥頻次有欠妥當，根據二甲雙胍說明書示，其沒有固定的劑量規定，應從小劑量開始，根據患者的血糖水平進行劑量調整，以每周0.5 g方式增加，每日最大劑量不超過2.0 g，若血糖控制仍不滿意，可考慮將每日總藥量分2次給予。該患者使用二甲雙胍緩釋片的劑量即為初始劑量，可考慮先增加給藥劑量控制血糖，而不是增加給藥頻次。

此外還應注意低血糖反應。老年糖尿病患者對低血糖耐受差，雖格列吡嗪控釋片較少引起低血糖，二甲雙胍單用亦不會導致低血糖反應，但二者合用會增加低血糖發生的風險，故應密切監護患者血糖水平，及時調整降糖藥物的劑量。

3 藥學監護

化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的危害并不僅限于糖代謝紊亂，還會加重、加快糖尿病相關并發癥的發生，故在化療前需進行全面檢查。對腫瘤患者糖尿病病情進行全面評估，在化療方案和劑量上進行適當調整，盡量避免使用對患者血糖有較大影響的藥物(糖皮質激素、類激素藥物等)。臨床藥師在化療期間應密切監測患者血壓、血糖(空腹、餐后)、電解質、尿糖、尿酮體的變化，協助臨床醫生合理使用降糖治療。藥師認為，合并糖尿病的腫瘤患者化療時，應首選胰島素降糖治療(尤適于住院患者)，同時對該類患者的健康宣教也十分重要。臨床藥師應加強對患者日常生活中飲食、運動等控制血糖的指導、降糖藥的正確、規律服用，關注患者降糖藥物劑量的調整，指導患者進行血糖的自我監測，將化療的不良反應降至最低。讓合并高血壓、糖尿病的腫瘤患者能順利完成化療，增強戰勝疾病的信心。

臨床藥師發揮自身特長，直接參與藥物治療方案的制訂、修改，關注重點患者的用藥，實施藥學監護，加強患者的用藥宣教，提高患者用藥依從性，是臨床用藥合理、安全和有效的重要保障。

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