骨質(zhì)疏松造模及治療

冀瑞鋒 韓樹峰

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院骨科，山西太原 030001

骨質(zhì)疏松(Osteoporosis)是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例地不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。按照病因分類可以分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，原發(fā)性骨質(zhì)疏松又分為：I型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；II型老年性骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性青少年低骨量和骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原發(fā)病因明確，常由內(nèi)分泌代謝疾病(如性腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等)、全身性疾病引起。

隨著全球人口結(jié)構(gòu)的變化，老年人口數(shù)量呈明顯的上升趨勢(shì)，隨之而來(lái)的是大量老年疾病的突顯。骨質(zhì)疏松作為隱匿性疾病往往無(wú)明顯的、特異的臨床癥狀，它可以造成骨質(zhì)韌性下降，脆性增加從而顯著增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位較集中于脊柱和髖部，脊柱主要在T12、L1椎體[1]。骨質(zhì)疏松骨折后治愈率低，髖部骨折后死亡率高，而且越50%生存者留有殘疾[2]。骨質(zhì)疏松引起的健康問(wèn)題日益嚴(yán)重。骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療作為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外熱點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。

1 骨質(zhì)疏松模型

人類疾病多以病因及發(fā)病機(jī)制來(lái)分類，對(duì)各種疾病的研究需要通過(guò)不同的動(dòng)物模型來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)模型建立原則上要求最大程度還原人類疾病的病因及發(fā)生發(fā)展過(guò)程。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇也多以接近人類生理代謝情況為指導(dǎo)原則。因此對(duì)于同種疾病不同病因的模型的建立方式及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇上都各不相同。骨質(zhì)疏松病因分類很多，骨質(zhì)疏松模型也有多種建模方法。

1.1 去勢(shì)造模

1969年首度提出骨質(zhì)疏松去勢(shì)造模（即切除小鼠雙側(cè)卵巢），可以模擬絕經(jīng)后雌激素下降所造成的骨質(zhì)疏松，是目前應(yīng)用較廣泛且成熟的造模方法，在多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究中都使用此方法，但其自身依然具有相當(dāng)大的局限性[4]：①切除卵巢后的大鼠卵巢內(nèi)分泌功能完全消失，但絕經(jīng)后正常狀態(tài)下卵巢內(nèi)仍有部分細(xì)胞有內(nèi)分泌功能；②手術(shù)操作創(chuàng)傷可以引起機(jī)體應(yīng)激會(huì)造成實(shí)驗(yàn)室測(cè)定指標(biāo)出現(xiàn)偏差；③模型建立研究中由于大鼠壽命及其自身組織血液量，無(wú)法滿足實(shí)驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定時(shí)連續(xù)取材重復(fù)測(cè)定及長(zhǎng)時(shí)間測(cè)定的要求；④造模過(guò)程中為盡快完成造模往往要配合使用低鈣食物喂養(yǎng)。

1.2 藥物造模

通過(guò)抑制體內(nèi)內(nèi)分泌的藥物以便減少雌激素的生成或釋放來(lái)建模，主要使用的抑制劑造模有以下幾種：①Casodex，非類固醇類雄激素拮抗劑，可耗竭體內(nèi)雌二醇；②Buserelin，是一種促黃體素分泌激素的類似物，可以起到降低血清雌二醇水平的作用；③促性腺激素釋放激素，使用后可以造成動(dòng)物的骨質(zhì)丟失[5]。

糖皮質(zhì)激素沖擊造模，常用藥物有潑尼松、潑尼松龍或地塞米松。使用后最早10 d，最晚48 周出現(xiàn)明顯的骨丟失；但因糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及病程變化與原發(fā)性骨質(zhì)疏松的差別較大，所以此模型對(duì)藥物對(duì)骨質(zhì)疏松治療療效評(píng)價(jià)不太適用[5]。

1.3 基因工程造模

隨著基因工程的迅速崛起，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的出現(xiàn)為各種實(shí)驗(yàn)提供了可能的途徑和理想的模型，骨質(zhì)疏松的轉(zhuǎn)基因模型主要是通過(guò)敲除α，β-雌激素受體基因或芳香酶基因[6]，敲除基因的小鼠作為純合子可以穩(wěn)定遺傳，是理想的造模模型。

2 造模動(dòng)物選擇

骨質(zhì)疏松模型的動(dòng)物選擇種類繁多，目前使用較為常見的有大鼠、小鼠、兔、狗、豬、羊等。

2.1 大鼠

大鼠壽命一般為2～3年，大約在1.7年時(shí)大鼠進(jìn)入老年期。適用大鼠造模可以復(fù)制出較為符合人臨床特征的動(dòng)物模型。目前造模適用較為廣泛的大鼠主要有SD 和Wistar 大鼠。

優(yōu)點(diǎn)：①價(jià)格低廉，易于飼養(yǎng)；②可以在較短的時(shí)間內(nèi)完成新骨改建并維持動(dòng)態(tài)平衡；③雌性大鼠在6～9個(gè)月時(shí)骨骺開始閉合，進(jìn)入骨生長(zhǎng)靜止期，10個(gè)月達(dá)骨量峰值，出現(xiàn)一個(gè)與人類相似的骨代謝相對(duì)穩(wěn)定的階段；④造模因素單一、模型確定、重復(fù)性好、實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度大、能很好的體現(xiàn)雌激素水平下降這一重要病因。

缺點(diǎn)：①大鼠去勢(shì)后往往多不發(fā)生骨質(zhì)疏松自發(fā)骨折；②大鼠自身無(wú)哈佛氏系統(tǒng)；③血量少而且藥代動(dòng)力學(xué)與人類差距較大，嚙齒類的生物節(jié)律與人不同。

2.2 小鼠

小鼠與大鼠情況相似，壽命也是兩三年，也缺少哈佛氏系統(tǒng)，目前應(yīng)用于骨質(zhì)疏松研究中的大鼠主要是SAM/P6，其可以隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生骨質(zhì)丟失造成老年性骨折，可用于隨年齡變化脆性增加的實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)中。

2.3 犬犬的優(yōu)點(diǎn)

①性情溫和馴良，易于管理飼養(yǎng)；②成年犬在骨代謝和組織結(jié)構(gòu)方面與人類骨骼相似；③具有與人類接近的豐富的哈佛氏重建，這是與其他小動(dòng)物相比獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；④在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可做多次骨活檢，便于反復(fù)長(zhǎng)期觀察。

缺點(diǎn)：①體內(nèi)雌激素水平與人類相比較低；②切除卵巢或者子宮后很難引起骨質(zhì)變化。

2.4 兔

兔子體積較大，經(jīng)濟(jì)而且便于飼養(yǎng)，可以用于骨質(zhì)疏松的造模動(dòng)物，可以長(zhǎng)時(shí)間大量取材，進(jìn)行血液生化指標(biāo)分析。有哈弗氏系統(tǒng)，而且有骨骺閉合（約6個(gè)月）。但其造模周期較長(zhǎng)。

2.5 羊

羊體型較大易于飼養(yǎng)，有排卵周期，有與人相似的哈弗氏系統(tǒng)。其缺點(diǎn)：①自身沒有絕經(jīng)；②不易發(fā)生自發(fā)性骨折；③骨量變化有季節(jié)性因素。

3 藥物干預(yù)

骨質(zhì)形成和維持主要依靠是成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的數(shù)量及活性。骨質(zhì)局部微環(huán)境改變可以導(dǎo)致成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞數(shù)量及活性的變化，會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)區(qū)域骨量的增減。骨質(zhì)疏松治療過(guò)程的主要用藥多傾向于增加成骨細(xì)胞的活性和數(shù)量或者減少破骨細(xì)胞的活性或數(shù)量。

3.1 鈣劑

骨質(zhì)疏松早期是以應(yīng)用鈣劑作為補(bǔ)償流失的骨質(zhì)，但骨質(zhì)疏松現(xiàn)象沒有明顯改善，研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松治療不僅要求足量鈣劑，更重要的是對(duì)于鈣劑的吸收和利用。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)維生素D 可以促進(jìn)鈣的吸收，維生素D 與鈣劑合用治療骨質(zhì)疏松取得了較好的效果。有學(xué)者主張，青少年及70歲以上老年人每日攝鈣(元素鈣)1 000～1 200 mg，成人800～1 000 mg/d，絕經(jīng)后婦女1 000～1 500 mg/d。維生素D 400 IU/d 為安全劑量。

3.2 激素替代療法及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulators,SERM)

骨質(zhì)疏松多發(fā)于絕經(jīng)后的女性，而且絕經(jīng)后女性和男性的雌激素受體的數(shù)量有很大差別，因此雌激素替代療法成為了治療骨質(zhì)疏松的新型治療方案，但隨著雌激素療法的使用及推廣出現(xiàn)了大量的副作用，其中最重要的副作用就是可以引起女性乳腺癌及子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

SERM 制劑可以拮抗雌激素對(duì)乳腺和子宮內(nèi)膜的有害影響，并且可以增強(qiáng)雌激素對(duì)骨質(zhì)的作用。其使用可以有效降低適用雌激素過(guò)程中出現(xiàn)的乳房壓痛、陰道流血等副作用。

3.3 二磷酸鹽制劑

研究發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞基因表達(dá)增加成骨細(xì)胞數(shù)量，并且還可以進(jìn)一步抑制破骨細(xì)胞活性，促使新骨質(zhì)生成并減少骨質(zhì)流失。二磷酸鹽類藥物現(xiàn)今被廣泛應(yīng)用于臨床中治療骨質(zhì)疏松作為一線用藥。但最近有文獻(xiàn)報(bào)道服用二磷酸鹽中出現(xiàn)的副作用，最突出的是下頜的骨壞死，非典型性的股骨骨折，食管癌，心房纖顫等。

3.4 降鈣素(Calcitonin,CT)

降鈣素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性并逐漸減低破骨細(xì)胞數(shù)量，可以有效抑制骨質(zhì)破壞起到預(yù)防骨質(zhì)丟失的作用。降鈣素還有中樞性止痛、改善體內(nèi)鈣鹽平衡等作用。

3.5 甲狀旁腺激素（PTH）

使用甲狀旁腺激素可以降低椎骨和非椎骨性骨折,增加脊椎、股骨和全身骨密度,具有良好的耐受性。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)間歇性應(yīng)用PTH 有促進(jìn)成骨的作用,但目前還未有應(yīng)用于臨床治療的研究報(bào)道，臨床療效待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.6 他汀類

他汀類作為降血脂藥物使用已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史，但近年來(lái)對(duì)于他汀類的研究逐漸深入發(fā)現(xiàn)他汀類有一定的骨誘導(dǎo)作用，可以促進(jìn)BMP-2 增加并促進(jìn)成骨[7]。他汀類可以有效增加骨質(zhì)中雌激素受體α 的數(shù)量，并可以增加骨質(zhì)的形成。口服他汀類藥物對(duì)于骨質(zhì)疏松骨折斷端的局部藥物濃度較低，生物利用度差，首關(guān)消除作用明顯。實(shí)驗(yàn)過(guò)程當(dāng)中多采用是在骨質(zhì)疏松骨折斷端皮下局部注射辛伐他汀，表明辛伐他汀可以作用于骨質(zhì)疏松引起骨折促進(jìn)骨痂形成[8]。他汀類在對(duì)于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞體外培養(yǎng)過(guò)程中可以有效抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化。目前研究中有過(guò)應(yīng)用辛伐他汀于某些藥物合用出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用橫紋肌溶解。

骨質(zhì)疏松作為多年來(lái)的熱點(diǎn)，隨著研究深入為治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松提出更多可能，相信在不久以后骨質(zhì)疏松將不再是困擾老年人的頑疾。

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