炎性因子對腰椎間盤突出癥發病機制的研究進展

周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫學院，廣西 桂林 541001）

炎性因子對腰椎間盤突出癥發病機制的研究進展

周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫學院，廣西 桂林 541001）

腰椎間盤突出癥的發病機制比較復雜，覆蓋人群相對年輕化，為研究領域的熱點，研究證明，有眾多炎性介質參與的局部炎性反應是出現嚴重臨床癥狀的主要因素。腫瘤因子-α作為重要的炎性介質被認為是引起炎性反應的主要影響因子，得到眾多實驗結果的論證支持；白細胞介素-1在局部病變組織的表達亦與正常組織有顯著差異。各種炎性介質及相關酶類同樣作為影響因子互相作用，與腫瘤因子-α、白細胞介素-1參與疾病進展。

腰椎間盤突出癥；腫瘤因子-α；白細胞介素1

腰椎間盤突出癥導致疼痛的發生與炎癥因子有密切關系。這對腰椎間盤突出癥的研究進展提供重要線索[1]。本文就影響椎間盤突出發生發展過程中最為主要的幾種因子做出綜述。探討腰椎間盤突出癥的炎癥反應情況及主要影響因素。

1 腫瘤壞死因子-

1.1 TNF-α的生物學功能及致炎機制

TNF-α其前體由223個氨基酸組成，分子量為2.58萬單位。基因長約2.76Kb，由4個外顯子和3個內含子組成。與主要組織相容性抗原（MHC）基因群密切連鎖，分別定位于第6和第17對染色體上面。腫瘤壞死因子-α屬于腫瘤壞死因子大家族，其發現最早，研究最多。其來源于活化的單核細胞或者巨噬細胞。是由三個寡聚蛋白結合形成的三聚體。TNF-α分為兩種：跨模型和分泌型。最初腫瘤壞死因子作為一種抗腫瘤作用的因子被人們所熟知，能夠引起腫瘤細胞的裂解，對腫瘤細胞的DNA合成有重要抑制作用。對腫瘤細胞亦具有直接殺傷作用。跨模型與分泌型在絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶的調控下可以互相轉換，在體內免疫反應平衡調控做出重要貢獻。外來刺激入侵均可以引起TNF-α的分泌和釋放。當機體受到抗原刺激，巨噬細胞分泌腫瘤因子α，TNF-α又可反過來促進巨噬細胞活化，以及促進其他炎性因子的長生，從而進行炎性反應。眾多實驗證實TNF-α作用廣泛，故有學者將其稱為“廣譜炎癥介質”。可與其他炎癥介質組成網絡，互相影響、互相誘發，共同完成炎性反應[2]。

腫瘤壞死因子-α是強有力的炎性細胞因子。腫瘤壞死因子的抗炎機制復雜，可與多種蛋白質及其他炎性因子互相作用。TNFR1信號傳導可以啟動炎性反應通路，上調基因和金屬蛋白酶活性，并且刺激白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8等其他炎性介質，促進白細胞遷移，改變內皮細胞的通透性，減低蛋白聚糖的合成?；罨行粤＜毎⒑藛魏思毎?，使之活化及脫顆粒，完成炎癥反應[3]。

臨床上單純以解除椎間盤突出壓迫為主的腰椎間盤切除并不能有效緩解疼痛，反而應用消除水腫或抗炎止痛藥也能緩解癥狀，并且效果無明顯區別[4-5]。這一研究說明了，在椎間盤突出的進展中，炎性因子的存在起重要作用。在椎間退行性變中，細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α基質金屬蛋白酶在疾病發生發展中都具有重要作用。其中腫瘤壞死因子α作為主要的炎性因子，作用更為明顯。有研究進一步證實，TNF-α是神經根損傷過程中最重要的細胞因子，其損傷作用機制包括神經毒性作用，軸索與髓鞘損傷，血管內凝血及血管通透性增加等因素。研究認為，椎間盤突出同時伴有炎性因子的產生，啟動炎性反應，首先轉移到胞外吸引巨噬細胞，巨噬細胞強大的吞噬能力及其釋放的中性金屬酶將椎間盤物質吸收[6]。

研究表明TNF-α是LDH發生發展機制中一個很重要的致炎因子，并且與神經性疼痛密關系密切。對正常與突出的椎間盤組織進行檢測，發現TNF-α、IL-1B、IL-6在突出的椎間盤組織及周圍炎性肉芽組織中明顯表達。以上均可以證明突出髓核局部組織有TNF-α表達。但是對于LDH患者體內通過何種機制產生TNF-α尚不明確。作用在腰椎間盤的各種不良應力會使腰椎間盤內的細胞代謝發生改變，從而誘導TNF-α的產生，腰椎間盤的慢性物理性機械損傷或其它生物生化物質的刺激介導也很可能是誘發其發生發展的原因。炎性細胞因子也有可能是通過自分泌和旁分泌的方式作用于椎間盤細胞，使其生物化學行為改變，從而產生病理效應，參與椎間盤的退變。然后退變的椎間盤組織產生各種炎性細胞因子，引發椎間盤突出，突出的椎間盤反過來又刺激各種炎性細胞因子產生。二者互為因果，相互促進。局部免疫復合物的存在持續吸引巨噬細胞參與免疫應答，從中分泌了TNF-α等生物活性炎性因子。至今，關于LDH外周血中TNF-α研究還沒有系統報道。突出的髓核局部組織內TNF-α有高水平表達，還能誘導無菌性的炎癥反應，導致了大量吞噬細胞聚集，繼續不斷產生TNF-α；因為TNF-α又可以有正反饋作用，局部組織內就形成了惡性循環，加速局部TNF-α含量增高。組織學方面研究發現，LDH突出的髓核組織內有新生血管長入，而TNF-α有引起血栓形成以及血管通透性增加的作用，導致了血管屏障作用的破壞。使髓核局部組織內的TNF-α可能進入血液循環中，導致外周血中TNF-α的含量增高。所以外周血TNF-α含量的變化也可間接反映出突出髓核組織局部炎癥的情況。TNF-α無疑是引起LDH發生發展的 一個重要的致炎因子，其在突出的局部髓核組織內的高水平表達，還可以通過破壞血管屏障進入血外周血液循環，引起外周血中TNF-α含量升高，且在反映不同的影像學類型的LDH中表達有差異[7]。臨床上可以借助外周血TNF-α水平的檢測作為LDH的病情變化、臨床治療以及預后判斷的一種方法。

1.2 TNF-α在腰椎間盤突出癥中的意義

通過髓核內注射外源性腫瘤壞死因子-α對蛋白多糖的研究中發現，椎間盤在腫瘤壞死因子-α的作用下多聚糖降解加劇或者合成減少，其程度會隨著劑量增加及時間作用延長而更加明顯。加重椎間盤的退行性變。得出TNF-α在髓核和纖維環的某一區域產生，發生退變區域的表達水平及含量明顯高于未發生退變的區域表達水平，進一步分析得出：在髓核和纖維環有明顯退變的區域，TNF-α表達水平與退變程度呈正相關；國內有學者將腰椎間盤突出癥患者按照疼痛程度分為三組，用流式細胞技術檢測患者血液中TNF-α的水平，研究疼痛程度與腫瘤壞死因子的相關性，得出，患者疼痛程度月嚴重，其血液中的TNF-α表達越明顯。以上結果都說明腫瘤壞死因子-α存在于腰椎鍵盤突出的病變組織當中，可以啟動一個引起其他多種細胞因子產生和釋放的級聯反應，并且，TNF-α與椎間盤的退變、吸收過程有相關性[8]。

2 白細胞介素1

白細胞介素1與椎間盤病變：白細胞介素1能促使椎間盤細胞產生炎性介質前列腺素E2和磷脂酶A2，且劑量和時間成正比。前列腺素是重要的炎癥調節因子，可引起組織損害，是導致疼痛發生、和神經根炎性水腫，其機理可能是降低傷害感受器的閾值并刺激C2類神經纖維，還可提高致痛敏感性，加強致痛作用。導致神經痛的發生。亦有研究發現，白細胞介素1是其他炎癥介質都發神經痛的使動原因，提高人體對疼痛的敏感性[9]。

3 參與腰椎間盤突出癥的其他細胞因子及酶類

參與椎間盤突出癥局部炎癥反應的因子眾多，其中白細胞介素6，可與白細胞介素1共同引起炎性細胞的聚集、激活和炎癥介質的釋放，協同促進疾病的發生發展；基質金屬酶的產生和降解失衡也被認為是導致椎間盤病變的重要影響因素；一氧化氮其廣泛的生物學特性也與骨組織中骨細胞代謝，骨組織改進、骨基質降解有密切關系。磷脂酶A2、轉化生長因子-B以及胰島素樣生長因子同樣被發現在病變的腰椎間盤部位表達。其作用機制需進一步明確[10]。

腰椎間盤突出癥作為一種局部的損傷反應，是一個慢性、連續性的過程與局部的慢性炎癥有密切關系。上述因子在損傷部位的分布水平及變化都說明，生物化學作用在疾病的發生過程中起關鍵作用。但是腰椎間盤突出癥所引發的一系列臨床癥狀較為復雜，其發病機制更是眾多因素相關性聯系。在一系列體內或者體外細胞培養實驗中有力的證明了細胞因子在治療包括椎間盤突出唉內等腰椎損傷疾病方面具有潛在的廣闊前景，一些因子的作用機制還需進一步明確，各種因子的協助作用還尚不清晰。還需研究者進行大量的實驗來論證。與臨床治療相結合，在腰椎間盤突出癥的治療中取得突破，為更多的患者有效減輕病痛。

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R651.1+5

A

1671-8194（2013）15-0077-02

廣西壯族自治區衛生廳重點課題，合同號：2011013

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