神經干細胞與腦源性神經生長因子

林雙竹 楊璐璐 陳穩根 趙建軍

（長春中醫藥大學，吉林 長春130117）

神經干細胞與腦源性神經生長因子

林雙竹 楊璐璐 陳穩根 趙建軍

（長春中醫藥大學，吉林 長春130117）

神經干細胞對于損傷后的腦組織的修復、再生起著關鍵作用，腦源性神經生長因子對于干細胞的增殖分化起著重要作用。現有關于神經干細胞研究多為體外細胞研究，對于腦源性神經生長因子等因子對于內源性神經干細胞影響的研究較少。中醫藥誘導腦源性神經生長因子等其他因子增殖，進而影響神經干細胞增殖分化，可能成為一個新的研究切入點。

BDNF；NSCs；腦源性神經生長因子；神經干細胞；增殖；分化

1 神經干細胞與腦源性神經生長因子的歷史發展

干細胞可細化為胚胎干細胞、胎兒組織干細胞、骨髓干細胞、臍帶血干細胞、成體組織干細胞等，神經干細胞屬于成體組織干細胞的一種。

神經干細胞可以再分為內源性和外源性兩大類，內源性沒有外源性帶來的免疫排斥、倫理學道德問題，適用于臨床研究，是今后的熱點研究方向。內源性干細胞來源于動物自身，非外界導入的神經干細胞都可以稱為內源性神經干細胞。

1982年，腦源性神經生長因子（BDNF）被從豬腦中分離出來。1992年，Reynolds等在其研究中，通過細胞誘導從成年小鼠腦紋狀體中分離的表皮生長因子，并在體外增殖，發現增殖細胞最初表達nestin（神經上皮干細胞中間絲蛋白，nestin是神經干細胞的特異性表達產物），最終確定成年小鼠紋狀體的細胞具有分化成神經元和星形膠質細胞的能力。隨后正式提出了神經干細胞的概念，從而打破了認為神經細胞不能再生的傳統理論[1]。近年研究表明，BDNF可以維持神經元的存活，提高其活性，減少損傷后感覺神經元的死亡，并促進神經干細胞向神經元的分化[2]。1998年埃里克森等[3]首先用免疫銀光標記法，發現成人大腦海馬及側腦室區具有產生神經元的能力。2000年Gage將神經干細胞的特性總結為：可生成神經組織，具有自我更新能力，可通過細胞分裂產生新細胞[4]。近年來大量實驗結果已經證明，成年哺乳動物（包括人類）的腦室下帶、海馬、嗅球、紋狀體、大腦皮質等區域都存在神經干細胞，其中側腦室下帶（SVZ）和海馬顆粒細胞下層（SGZ）是內源性神經干細胞存在的主要部位。2012年諾貝爾生理學獎授予在細胞核重新編程研究領域有杰出貢獻的兩位專家，他們的研究表明成年體細胞在誘導下也可形成其他各種細胞。

2 神經干細胞的調控機制

目前發現，神經干細胞的增殖分化主要受基因及各種生長因子、神經營養因子等的調控，并與其所處的微環境密切相關。2006年Givogfi等研究發現Notch基因是在中樞神經系統發育過程中確定神經元數量的重要調控基因，并主要作用于側腦室下帶（SVZ）[5]。2008年有學者研究發現多種細胞因子都參與到了神經干細胞的增殖和分化的過程中，這些細胞因子包括各種生長因子、促紅細胞生成素、神經營養因子等[6]。目前研究熱門有表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）。Tarasenko等實驗結果提示人類胎兒神經干細胞有很高的可塑性，其增殖和分化依賴不同的生長因子[7]。神經干細胞還受到特定磁環境的影響，如有學者研究發現，局灶性腦缺血大鼠海馬增殖的內源性神經干細胞，可分化為神經元或神經膠質細胞，而重復經顱磁刺激可促進海馬內源性神經干細胞向神經元的分化[8]。

3 腦損傷對于神經干細胞的影響

腦組織受到各種損傷后，神經干細胞發揮了重要作用。于春泳等所作的研究表明，成熟大鼠腦損傷后可誘導腦室室管膜下區的神經干細胞增殖，進而表達為傷口周圍的神經干細胞梯度遞減反應模式，提示神經干細胞對于腦組織損傷后的修復起著重要作用[9]。Kinlin等研究認為阿爾茲海默病本身可能激活內源性神經干細胞，這種增加的神經干細胞可能會取代因為疾病本身喪失的神經元[10]。趙某等實驗研究發現，局灶性腦缺血再灌注損傷后亞低溫能促進內源性神經干細胞增殖，并更多地向神經細胞分化[11]。

有關腦出血后內源性神經干細胞的研究開展較少。Masuda等用膠原酶法制作大鼠基底節出血模型，發現側腦室下帶明顯的神經干細胞增生，血腫周圍出現神經元前體細胞。實驗說明腦出血激發了內源性的神經細胞再生[12]。還有研究表明，人類腦出血可導致血腫周圍組織神經細胞再生[13]。

4 腦源性神經生長因子對于神經干細胞的作用

腦源性神經營養因子（BDNF），1982年首次從豬腦中提取，是神經營養因子家族中代表性的成員之一，在中樞神經系統中，BDNF主要在神經元內合成，兩個主要受體為TrkB和P75，其中以TrkB的研究最多。

腦源性神經生長因子對中樞及周圍神經元的作用，一直是研究的熱點，國內外學者做了很多研究。概括來說BDNF對神經元細胞有促進其增殖、分化、代謝以及支持保護營養的作用。且研究顯示，腦源性神經營養因子能夠促進神經干細胞向神經元方向分化[14，15]，可能與內源性bHLH基因MASH—1的表達升高有關[15]。另有一項研究表明，可以通過改變Va166等位基因，從而增強BDNF的表達，進而有利于蛛網膜下腔出血的恢復[16]。楊某等研究認為，BDNF可能是通過降低損傷后NO的形成從而有利于移植的神經干細胞向神經元分化，BDNF和神經干細胞聯合移植較單獨神經干細胞移植對神經系統損傷有更好的治療效果[17]。王某的實驗研究證實BDNF與NSCs聯合移植較單獨NSCs移植對缺血缺氧性腦損失有更好的療效[18]。

BDNF通過什么樣的通路起到神經保護的作用？有研究表明，caspase-3（一種半胱氨酸蛋白）的活性對于BDNF是否起到治療作用起到決定作用，當caspase-3的活性被抑制時，BDNF將無法起到保護治療作用[19]。BDNF還可以通過抑制銅鋅超氧化物歧化酶（CuZnSOD），從而起到保護神經元的作用[20]。

5 現有問題及展望

綜上所述，我們可以看到神經干細胞對于損傷后的腦組織的修復、再生起著關鍵作用，腦源性神經生長因子對于干細胞的增殖分化起著重要作用，腦損傷時BDNF與NSC可能具有協同修復受損組織的作用[17,18]。現有神經干細胞研究多為體外細胞研究，對于腦源性神經生長因子等因子對于內源性神經干細胞影響的研究較少。筆者認為，中醫藥誘導腦源性神經生長因子等其他因子增殖，進而影響神經干細胞增殖分化，可能成為一個新的研究切入點。

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