維生素對黑色素代謝的影響

李 虎 劉志軍*

（南華大學附屬第一醫院皮膚科，湖南 衡陽 421001）

維生素對黑色素代謝的影響

李 虎 劉志軍*

（南華大學附屬第一醫院皮膚科，湖南 衡陽 421001）

黑色素是人及動物皮膚或者毛發中存在的一種黑褐色的生物色素，是皮膚為避免受紫外線等的傷害而自行產生的一種保護性色素。遺傳易感性、過度暴露在陽光下以及其他來源的紫外線均會破壞皮膚的抗氧化能力，影響黑素細胞合成黑素顆粒，引起皮膚色素相關疾病。現有研究表明皮膚中的抗氧化因子能有效保護機體免受紫外線的危害，維生素作為抗氧化物質已廣泛應用于臨床，本文概述了維生素B、維生素E、維生素C和維生素D等抗氧化維生素通過不同的抗氧化機制影響著黑色素代謝而應用于皮膚色素相關疾病的治療，以期為維生素治療色素疾病提供理論依據。

維生素；黑色素；酪氨酸酶

皮膚系統擁有一個非常強大的內源性抗氧化防御系統，包括維生素E、超氧化物酶歧化酶、谷胱甘肽過氧化物等，能有效的對抗紫外線引起的氧化應激反應[1]。研究表明，過度暴露在陽光下或者其他來源的紫外線均會破壞皮膚的抗氧化能力，甚至影響黑素細胞合成黑素顆粒，從而導致色素相關性疾病的發生。黑色素是黑色素細胞內合成的一種生物色素，為皮膚保護性色素，其在體內的合成途徑為：酪氨酸酶催化酪氨酸形成多巴，多巴去氫后形成多巴醌，重新排列形成5，6-醌吲哚，最后與黑色素體內的結構蛋白結合形成黑色素[2]。酪氨酸酶作為生物體內黑色素合成的關鍵酶，也是黑色素合成的限速酶，形成皮膚保護性黑色素，酪氨酸酶活性決定著黑色素含量，其異常表達可導致色素相關疾病[3,4]，因此，酪氨酸酶抑制劑有望應用于色素沉著病變和色素脫失病變中。

研究表明，抗氧化劑能通過清除活性氧自由基直接抑制酪氨酸酶活性，或者提高細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）水平而達到間接抑制酪氨酸羥化作用，抑制黑素合成[5]?，F有的研究發現，β-胡蘿卜素、抗壞血酸（維生素C）、維生素E、硒、鋅等營養素的抗氧化能力能有效預防紫外線暴露所引起的損傷[6]；聯合β-胡蘿卜素、維生素C和維生素E能顯著抑制活性氧自由基參與非黑色素瘤皮膚癌，減少曬傷反應，并能在某些特定的黑色素瘤細胞株中起抑制作用[7]。此外，口服抗氧化維生素和礦物質可以防止紫外線照射損傷并且促進機體內源性抗氧化反應[1]。

抗氧化物質主要的作用機制包括：提供活性基團，終止自由基的鏈式反應；促進抗氧化酶活性的提高；降低膜的流動性，進而降低自由基在脂質雙層中的流動性，阻止自由基的滲入，減慢自由基反應，從而達到抑制脂質過氧化作用；增加抗氧化蛋白[8]。目前針對維生素C、維生素E、維生素B和維生素D等抗氧化維生素對色素相關疾病的研究較多，但是這些抗氧化物如何影響黑色素代謝仍不清楚。此外，部分維生素之間的結合還能產生協同作用或者互補作用，比如抗壞血酸鹽通過NADH或NADPH參與的歧化作用和還原作用清除掉維生素E生成的抗壞血酸鹽自由基，而維生素E的存在能防止維生素C的氧化，保證其在機體的正常生理功能；水溶性維生素C在細胞水相中抵御自由基，而脂溶性維生素E則在脂質環境中發揮抗氧化作用[9]。這些抗氧化維生素能通過其不同的抗氧化原理單獨或者協同其他維生素參與黑色素代謝途徑，影響黑素合成。本文就抗氧化維生素對黑色素代謝的影響進行綜述，為維生素治療色素疾病提供理論依據。

1 維生素B對黑色素代謝的影響

維生素B族包括維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B4、維生素B5、維生素B6、維生素B12和葉酸等，是良好的抗氧化劑，可降低膽固醇，幫助清除肝臟脂肪，預防動脈硬化，參與機體重要生理過程。

維生素B6的輔酶是5，-磷酸吡哆醛（PLP），在氨基酸和細胞代謝的許多方面起至關重要的作用，其以PN、PL、PM和其他磷酸鹽形式（PNP、PLP、PMP）等六種可相互轉化的形式存在于自然界中。Okochi等通過實驗表明維生素B6（PN、PL、PM和PMP）可通過必需氨基酸組的酶相互作用或者清除活性氧過程中產生的酶而抑制酪氨酸酶活性[10]。然而，現有的研究表明小劑量的維生素B6能提高細胞內抗氧化酶活性，減少脂質過氧化作用，從而降低細胞內過氧化水平[11]；王魯梅等[12]臨床觀察到復合維生素B聯合鹵米松軟膏治療未成年人白癜風的療效較單獨應用鹵米松軟膏的效果明顯，但其機制仍不清楚。由此可見，維生素B6確實可以影響酪氨酸酶活性，但其機制及結果還有待進一步研究證實。

2 維生素C對黑色素代謝的影響

維生素C是一種水溶性強抗氧化劑，其在體內可以和氧自由基結合發生還原反應，減輕酯類過氧化反應，減少脂質過氧化物的產生，保護超氧化物歧化酶等的活性，清除有害的氧自由基，保護細胞的DNA免受氧化損傷，臨床上主要應用于預防和治療動脈粥樣硬化和腫瘤等疾病[13]。

強抗氧化劑維生素C能抑制炎癥細胞釋放超氧陰離子，提高谷胱甘肽氧化酶活性，從而清除細胞內外的羥自由基；甚至還能作用于巰基發揮類似于一些巰基抑制劑的功能而抑制腫瘤發展過程[8]。此外，維生素C能阻止黑色素的氧化過程，抑制黑素形成，減少不飽和脂肪酸的抗氧化作用，消除氧自由基[14]；通過影響黑素形成的多個環節如還原黑素中間體和黑素的聚合物，減少多巴和多巴醌類物質形成，抑制黑素的產生[15]，由此而應用于黃褐斑的臨床治療當中。

3 維生素D對黑色素代謝的影響

維生素D屬于脂溶性維生素，其在體內的活性形式為1，25-二羥維生素D3。1，25-二羥維生素D3屬于類固醇/甲狀腺激素核受體家族，其活性代謝產物參與調節各種細胞重要的生理功能，包括維護礦物質的穩態和正常的骨骼結構與牙齒發育、參與鈣的轉運，以及介導維生素D受體（VDR）的結合，是唯一能高親和力綁定維生素D激素的核蛋白[16]。現已證實正常黑色素細胞和黑色素瘤細胞中均存在維生素D受體，而維生素D受體功能多態性不僅能增加黑色素細胞合成黑素還能增加黑色素瘤腫瘤轉移風險[16]。

研究表明，維生素D3衍生物能激活維生素D3受體或改善皮損區黑素細胞鈣的轉運，加強酪氨酸酶活性和黑素產量[17]。1，25-二羥維生素D3可能通過調節各種活性氧（如過氧化氫、O2-、一氧化氮等）的水平而上調維生素D3上調蛋白1（VDUP1）而抑制B16小鼠黑色素瘤細胞的生長和黑素合成[18]。此外，大量研究表明，活性氧化物引起異常的鈣通量和水平增加是白癜風黑素細胞核角質細胞形成的特點，維生素D3可加強酪氨酸酶活性促進黑素合成而在治療色素脫失疾病白癜風中起重要作用。此外，維生素D3化合物還能影響黑色素細胞成熟和分化，同時其通過激活特定配體受體比如內皮素受體和c-kit激活信號通路，甚至促進黑色素瘤形成[19]。

4 維生素E對黑色素代謝的影響

維生素E又名生育酚，主要包括α生育酚、β生育酚、γ生育酚、δ生育酚四種，是O2-的直接清除劑，與超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物一起構成體內抗氧化系統，通常與脂氧自由基或脂過氧自由基反應，向它們提供氫離子，中斷脂質過氧化鏈式反應，從而保護細胞膜及細胞內的核酸免受自由基的攻擊，是最重要的脂溶性抗氧化劑[9]。維生素E與羥自由基迅速反應，帶走氧化脂肪酸的自由基，形成更穩定的自由基而發揮高效的抗氧化能力；其還能通過與低密度脂蛋白的化學反應，由此而應用于動脈粥樣硬化等心血管疾病的治療與預防當中[20,21]。

但是，新近研究表明，維生素E不僅能直接抑制酪氨酸酶，還可能影響酪氨酸酶、TRP-1和TRP-2翻譯后的水平，通過直接抑制酪氨酸酶家族的活性或翻譯水平而抑制黑色素細胞合成黑色素[22]。Kamei等證實維生素E衍生物可以滅活細胞內酪氨酸酶活性抑制B16細胞株細胞內黑色素含量[22]。這將為探討維生素E作為一種強氧化劑而應用于色素性疾病的治療開辟新思路。

5 其他維生素與黑色素代謝的關系

維生素是人和動物生長發育所不可或缺的有機化合物，維生素B、C、D、E均具有較強的抗氧化能力，通過其不同的抗氧化原理單獨或者協同其他維生素參與黑色素代謝途徑，影響黑素合成而應用到臨床。但是其他維生素是否也能通過抗氧化作用而影響黑色素顆粒的形成還有待探討。

6 結論與展望

黑色素的生成、轉移或降解過程中，任何一個環節發生障礙均可影響其代謝，導致黑色素代謝異常的疾病。而酪氨酸酶作為生物體內黑色素合成的關鍵酶，其代謝活性影響著黑素的表達。通過影響酪氨酸酶活性而達到治療色素性疾病的研究已有不少，比如通過抑制酪氨酸酶活性或阻斷從酪氨酸生成黑色素的氧化反應，從而減少黑色素的生成而達到美白皮膚的效果；又如紫外線照射療法治療白癜風，即黑色素細胞吸收紫外線照射后，激活酪氨酸酶活性，加速酪氨酸的氧化和聚合反應，促使黑素合成增加；促進角質形成細胞釋放內皮素-l、成纖維細胞生長因子等促黑素細胞增殖分化的因子，從而刺激黑素細胞的增殖和移行，由此而應用于白癜風色素脫失部位的色素恢復[17]。這些都表明，針對黑素代謝的關鍵活性酶的相關分子能通過某些途徑影響著黑素的合成從而達到治療色素相關疾病的目的。

目前，不同的抗氧化維生素分別有著不同的抗氧化原理，并被廣泛的應用于色素相關疾病的研究也有不少，例如維生素C治療黃褐斑[14,15]；維生素B應用于白癜風的治療中等，都有一定的效果，但是這些維生素應用于治療色素相關疾病的具體機制還有待進一步的探索。探明抗氧化維生素對黑色素代謝的影響將為酪氨酸酶治療黑色素代謝異常疾病開辟新的視野。

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Effects of Vitamins on Melanin Metabolism

LI Hu, LIU Zhi-jun
(Department of Dermatology, First Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421001, China)

Melanin is a dark brown biological pigment which exists in human skin or hair, also in animal; protect the damage of UV rays. Genetic susceptibility, excessive exposure to sun’s rays and other sources of ultraviolet ray will damage the skin antioxidant capacity of the skin,then influence the melanin granules of melanocyte, cause pigment related skin diseases. Recent studies show that skin antioxidant factor can effectively protect the body from harmful UV rays, vitamins as antioxidants have been widely used in clinical practice. This article provides an overview of the antioxidant vitamins, including vitamin B, vitamin E, vitamin C and vitamin D, which affect the metabolism of melanin through different anti-oxidation mechanisms,and applied to the skin pigment disease treatment, in the hope of providing theoretical basis for the treatment of pigmentary disorders with vitamins.

Vitamins; Melanin; Tyrosinase

R75

：A

：1671-8194（2013）08-0052-03

*通訊作者：E-mail:liuzhijunmd@126.com