調(diào)脂藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)

趙廣聚

（山東省東營市東營區(qū)龍居中心衛(wèi)生院，山東 東營 257085）

調(diào)脂藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)

趙廣聚

（山東省東營市東營區(qū)龍居中心衛(wèi)生院，山東 東營 257085）

探討調(diào)脂藥物的合理用藥及不良反應(yīng)。血脂異常是冠心病的主要危險因素，其發(fā)生率日益增加。臨床試驗研究表明，調(diào)脂治療可以明顯降低冠心病發(fā)病率和病死率。所以臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)該了解和熟悉調(diào)脂藥物。臨床上常用的降脂藥包括他汀類、貝特類、樹脂類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑等，他汀類藥物是最常用且最重要的調(diào)脂藥物。

調(diào)脂藥物；合理用藥；不良反應(yīng)

血脂是血漿中膽固醇、三酰甘油和類脂的總稱，其中前兩者是冠心病以及其他動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素。血脂異常通常指血漿中總膽固醇和三酰甘油水平升高，稱為高脂血癥。同時包括低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內(nèi)的其他各種血脂異常，其他各種血脂異常表現(xiàn)為血漿中某一種或幾種類脂蛋白水平升高。目前已被證明了降低低密度脂蛋白可降低與之相關(guān)的心血管事件的發(fā)生率。目前我國成人血脂異常患病率已高達(dá)18.16%，共計1.6億人患有血脂異常[1]，這些血脂異常的人群中分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥和混合性高脂血癥。血脂異常的患者在日常生活中應(yīng)當(dāng)預(yù)防心肌梗死、腦卒死、動脈粥樣硬化性疾病等疾病，除了飲食控制外，服用降脂藥物是目前血脂異常的最主要治療手段，有效地控制血脂異常，就可以明顯降低患者的病死率，延長患者的壽命，大量的藥物降脂治療試驗也顯示，在冠心病一級和二級預(yù)防中，藥物降脂治療可降低患者危險性心血管事件的發(fā)生率。目前各種調(diào)脂藥物甚多，藥效各有不同，所以在使用降脂藥物的同時需綜合考慮血脂異常患者是原發(fā)性血脂代謝紊亂引起的還是其他疾病的臨床表現(xiàn)引起的，同時檢查患者肝功能、腎功能是否正常，詢問患者是否正在使用其他藥物等多種因素。本文就目前臨床常用降脂藥物應(yīng)用的化學(xué)特點、藥物作用及使用中的注意事項加以綜述。

1 血脂異常治療的原則和目標(biāo)

血脂異常治療的用藥依據(jù)是根據(jù)患者是否有冠心病或缺血性腦卒中等危癥，以及有無心腦血管疾病危險因素，同時檢測血脂水平，根據(jù)患者的血脂水平、危險因素和等危癥等進行全面評價，最終確定治療方案和血脂控制目標(biāo)。在飲食治療和改善生活方式的基礎(chǔ)上，若患者的血脂水平仍然無法降低，數(shù)據(jù)高于正常范圍，則強調(diào)選擇合適的調(diào)脂藥物進行治療，不同人群藥物治療的低密度脂蛋白水平以及需達(dá)到的目標(biāo)有所不同，應(yīng)根據(jù)血脂異常的類型及治療目的，選擇合適的調(diào)脂藥物，并定期監(jiān)測療效和藥物不良反應(yīng)。個體化用藥在開始應(yīng)用調(diào)脂藥治療以及擬定目標(biāo)值時，可以選擇不同類別調(diào)脂藥物，提高血脂水平達(dá)標(biāo)率、減少不良反應(yīng)。

2 調(diào)脂藥物分類

調(diào)脂藥物可分為他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑類藥物。

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物，也是目前最強效降低血漿膽固醇的藥物。他汀類藥物的使用對預(yù)防患者因血管疾病死亡起到了至關(guān)重要的作用，并且在臨床試驗期和隨訪期內(nèi)，患者未出現(xiàn)新不良反應(yīng)。

2.1.1 作用機制

他汀類藥物是一種很好的還原酶抑制劑，它競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A。通過抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的此限速酶活性，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，通過反饋調(diào)節(jié)作用上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，從而使肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)量增多及活性增強，加快循環(huán)血液中低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒和中等密度脂蛋白（IDL）的分解代謝，利于總膽固醇（TC）的清除和轉(zhuǎn)運。與其他藥物相比，他汀類藥物在服用過程中不良反應(yīng)發(fā)生率較低，絕大多數(shù)情況下可以忍受或停藥后自愈。

2.1.2 臨床應(yīng)用

根據(jù)患者血漿中LDL.C或TC的水平及患者的具體經(jīng)濟條件選擇合適的他汀類藥物，通常以一種他汀類藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量作為起始劑，治療3～6個月，然后復(fù)查血脂水平是否達(dá)標(biāo)，如血LDL—C或TC水平較高，可以將降脂藥物劑量加量，或更換藥品種類、或聯(lián)合使用其他類別的調(diào)脂藥，防止劑量過高不良反應(yīng)增加。目前，國內(nèi)臨床上可供選用的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀等。他汀類藥物能顯著降低LDL和C水平，還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗等功效。膽固醇的合成在晚間最為活躍，所以他汀類藥物最好在晚餐前或晚餐中服用以發(fā)揮最大的調(diào)脂效果。洛伐他汀和辛伐他汀宜均以無活性的內(nèi)酯形式服用，兩種藥物同時可以與食物同服以利吸收；普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀三種藥物則可以選擇空腹使用或與食物同服均可。

2.1.3 不良反應(yīng)

患者在開始服用他汀類藥物前，需化驗肝功、肌酸激酶（cK）、腎功及甲狀腺功能，防止患者因具有其他疾病而服用他汀類藥物后產(chǎn)生不良反應(yīng)。大多數(shù)患者對服用他汀類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)具有的良好耐受性，不良反應(yīng)通常輕微且持續(xù)時間短暫，具體包括頭痛、消化不良、腹瀉、失眠、抑郁、腹痛和惡心等。有約0.5%的服藥者會發(fā)生ALT 和AST水平升高，且呈劑量依賴性，目前，尚未明確轉(zhuǎn)氨酶升高是否真正代表他汀類藥物的肝臟毒性。若患者服用他汀類藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥，橫紋肌溶解癥是他汀類藥物的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)極為少見，一般不良反應(yīng)多為肌痛和肌炎，在判斷肌痛時應(yīng)同時檢查肌酸激酶是否升高，若升高則是不良反應(yīng)，肌酸激酶不升高則可能是運動過度[2]。肌痛表現(xiàn)為一般肌肉疼痛和無力，同時不會出現(xiàn)肌酸激酶（CK）水平升高現(xiàn)象。肌炎有肌肉疼痛等癥狀并伴有肌酸激酶水平升高，出現(xiàn)此癥狀時，應(yīng)暫時停藥。橫紋肌溶解癥屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床一般表現(xiàn)為肌肉疼痛，除此之外患者還常有褐色尿和肌紅蛋白尿現(xiàn)象，此時患者應(yīng)立即停用他汀類藥物。

2.2 貝特類藥物

為氯貝丁酯衍生物類調(diào)脂藥物，包括非諾貝特、苯扎貝特和吉非貝齊等。貝特類藥物能明顯地降低TG和升高HDLC,對于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥也有很好的療效。

2.2.1 作用機制

貝特類藥物通過抑制乙酰輔酶A還原酶，使三酰甘油合成減少，刺激脂蛋白脂酶、載脂蛋白A I和載脂蛋白AⅡ基因的表達(dá)，增加肝臟LDL受體和血清HDL含量，去除血液循環(huán)中的富含TG的脂蛋白、降低TG。

2.2.2 臨床應(yīng)用

適用于高三酰甘油血癥、混合型高脂血癥，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內(nèi)皮功能等作用，但肝功能不全、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽石癥、孕婦和哺乳婦女禁用。用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)、血小板計數(shù)、肝功能以及血脂水平等。

2.2.3 不良反應(yīng)

主要表現(xiàn)為消化不良、惡心和胃部不適等胃腸道癥狀、膽石癥等，有時可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高和肌病，與他汀類藥物合用時均可發(fā)生肌病，個別癥狀明顯者應(yīng)減低劑量或停藥。患者在應(yīng)用貝特類藥物時也需監(jiān)測肝酶和肌酶水平，偶見伴有血清CK活性增高的肌炎樣肌痛、肌肉抽搐，嚴(yán)重時停藥，絕對禁止兩種貝特類藥物合用。

2.3 煙酸類藥物

2.3.1 作用機制

煙酸屬B族維生素，當(dāng)超劑量應(yīng)用時，能起到顯著的調(diào)脂作用，其作用機制為抑制脂肪組織中的甘油二酯酶活性，使VLDL釋放減少，此外，煙酸還具有促進脂蛋白脂酶活性的作用，可加速脂蛋白中TG的水解，降TG水平作用明顯，研究表明，冠心病患者長期服用煙酸類藥物，可以使膽固醇降低10%，TG降低26%。

2.3.2 臨床應(yīng)用

煙酸可減少肝臟極低密度脂蛋白微粒產(chǎn)物，抑制外周游離脂肪酸的動員，降低膽固醇、TG水平，與貝特類藥物一樣，同時還具有升高HDL—C水平的作用。煙酸適用于混合型高脂血癥治療。

2.3.3 不良反應(yīng)

煙酸的常見不良反應(yīng)有顏面潮紅、皮膚瘙癢及胃部不適、高血糖癥、急性痛風(fēng)和血管皮膚擴張以及誘發(fā)肝臟損傷、引起潰瘍病等；該藥有升高尿酸作用，嚴(yán)重痛風(fēng)者絕對忌用，相對禁忌證為潰瘍、肝功能異常和高尿酸血癥，糖尿病者應(yīng)用時也要慎重。

2.4 樹脂類藥物

2.4.1 作用機制

樹脂類藥物也稱為膽汁酸螯合劑，主要不被胃腸道吸收的高分子陰離子交換樹脂，能在腸道內(nèi)與膽酸不可逆地結(jié)合，促使膽汁酸的排泄、阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，同時反饋性地促進肝臟LDL受體合成增加，從而加速了LDL代謝從而降低血漿LDL—C水平。

2.4.2 臨床應(yīng)用

臨床上樹脂類藥物味道難聞宜飯前服用，主要用于高LDL血癥患者，用藥后可以使TC降低20%，LDL—C水平降低15%、HDL-C水平升高3%，對TG影響不明顯。

2.4.3 不良反應(yīng)

當(dāng)大劑量用藥后，臨床常見腹脹、便秘等胃腸道反應(yīng)，可考慮適當(dāng)?shù)匮a充維生素A、c、D以及鈣和葉酸。

2.5 膽固醇吸收抑制劑

2.5.1 作用機制

膽固醇吸收抑制口服后被迅速吸收，與葡萄糖結(jié)合形成依折麥布一葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣而有效抑制小腸對膽固醇吸收的。由于減少了膽固醇向肝臟的釋放，因此，會促進肝臟LDL受體的合成、加速LDL的代謝，同時不影響小腸對TG、脂肪酸、膽汁酸、及脂溶性維生素A、D的吸收。

2.5.2 臨床應(yīng)用

依折麥布起效快，可降低LDL-C水平約18%，2周時到達(dá)最大效應(yīng)并在整個治療過程中保持同樣的療效。單藥治療可用于不能耐受他汀類藥物患者，可空腹或進食時服用，無論早上或晚間給藥，其降低LDL-C的效果相同。

2.5.3 不良反應(yīng)

可見頭痛和惡心、關(guān)節(jié)痛、肌痛、CK水平升高，罕見肌病變和橫紋肌溶解癥。因貝特類藥物可增加膽汁中膽固醇的濃度、導(dǎo)致膽石癥，故不推薦依折麥布與貝特類藥物合用，但當(dāng)與他汀類藥物聯(lián)合用藥時，安全性好。

3 結(jié) 語

調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用廣泛，大量證據(jù)表明，調(diào)脂藥物的應(yīng)用有益于冠心病的防治。以他汀類藥物為基石的聯(lián)合用藥的降脂效果明顯，但應(yīng)注意監(jiān)測藥品不良反應(yīng)，合理應(yīng)用該類藥物，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]胡靜.他汀類藥物非降脂作用的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合研究, 2012,4(2):95-97.

[2]李舍予,魏明天,呂霞飛,等.貝特類調(diào)脂藥物預(yù)防心腦血管疾病的系統(tǒng)評價[J].中華糖尿病雜志,2012,4(4):196-201.

R969.3

：A

：1671-8194（2013）08-0057-03