顱腦損傷后腦水腫的發病機制研究進展

劉永亮王 鵬（綜述） 李建民（校審）

（1 河北聯合大學附屬唐山市人民醫院神經外科，河北 唐山 063000；2 河北聯合大學附屬醫院，河北 唐山 063000；3 河北聯合大學附屬醫院神經外科，河北 唐山 063000）

顱腦損傷后腦水腫的發病機制研究進展

劉永亮1王 鵬2（綜述） 李建民3（校審）

（1 河北聯合大學附屬唐山市人民醫院神經外科，河北 唐山 063000；2 河北聯合大學附屬醫院，河北 唐山 063000；3 河北聯合大學附屬醫院神經外科，河北 唐山 063000）

顱腦損傷；腦水腫；研究進展

腦水腫是顱腦損傷后的主要繼發性病理生理過程之一，也是引起顱內壓增高的主要原因。顱腦損傷之后，可引起出血、缺氧、產生炎癥反應等一系列機制產生繼發性腦水腫。腦損傷后形成的血腫可引起顱內壓增高，導致腦組織缺血缺氧，引起腦水腫，進而引起嚴重的神經損害及遲發性細胞死亡的發生[1]。腦損傷后水通道蛋白-4表達增加[2]、血腦屏障通透性增加、鈣超載等一系列機制均參與了腦水腫的形成，加重了繼發性顱腦損傷。大量實驗研究提示，顱腦損傷發生后1～2h腦水腫開始形成，并進行性加重，出血后24h水腫達到高峰，約持續4～5d水腫開始吸收[3]。近年來對顱腦損傷后腦水腫發生機制的研究有了新的認識，本文就此作一綜述。

1 顱腦損傷后腦出血

顱腦損傷可引起顱內出血，引起血腫周圍腦組織水腫，繼發腦疝形成，是引起顱腦損傷后病情惡化和死亡的主要原因之一。血腫可壓迫周圍腦組織，引起顱內壓增高，導致周圍腦組織缺血、缺氧，繼發腦水腫的形成[4]。同時顱腦損傷后腦水腫的形成可能與血液凝固過程中釋放的某些活性成分有關。Levine等[5]對49例華法令抗凝的腦出血病人和49例未抗凝的腦出血病人進行對比研究發現，華法令抗凝組的早期腦水腫明顯輕于未抗凝組。出血后機體凝血系統會產生大量的凝血酶，凝血酶可導致水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）大量表達。AQP-4在腦出血后6h開始表達，24h達到高峰，AQP-4表達量增加可引起細胞外的水、鈉離子內流增多，加重了細胞毒性腦水腫。正常情況下，腦組織間隙中血漿蛋白的含量非常低。腦出血后大量紅細胞被破壞，血腫腔內大量紅細胞破壞釋放的血紅蛋白滲入到血腫周圍腦組織間隙，導致腦組織膠體滲透壓增高，引起腦水腫[6]。血紅蛋白的分解產物氯化血紅素和鐵離子具有毒性作用，可破壞血腦屏障的穩定性，明顯加重腦水腫。去鐵胺可能通過減少鐵離子的釋放所產生的氧化應激損害，減輕腦水腫的形成[7]。近年來研究表明，腦出血后可引起補體系統激活，導致細胞溶解和炎性反應，引起腦水腫[8]。

2 顱腦損傷后微循環障礙

顱腦損傷后腦出血壓迫周圍腦組織的血管，引起微循環障礙，周圍組織缺血缺氧。Rafols等[9]的研究表明，腦損傷后12～48h，實驗動物腦血流減少37%，并且超微結構顯示皮層微血管內皮細胞扭曲變形，管腔縮小40%，損傷48h后管腔恢復21%，微血管平滑肌收縮，皮層腦血流減少。局部腦組織缺血、缺氧是誘發腦水腫的主要原因。缺氧引起腦水腫的發病機制主要包括：①缺血缺氧可觸發鈣超載及氧自由基反應等，加重細胞毒性和血管源性腦水腫；②缺氧致ATP生成減少，細胞膜鈉泵功能障礙，細胞內鈉水潴留，加重細胞毒性腦水腫；③缺氧直接引起腦血管擴張，增加腦血流量和腦毛細血管內壓，從而組織液滲出增多；④腦充血和腦水腫使顱內壓進一步增高，顱內壓高又可壓迫腦血管加重腦缺氧，形成惡性循環；⑤缺氧致代謝性酸中毒可以增加毛細血管壁通透性，加重血管源性腦水腫。顱腦損傷后缺血、缺氧，大量單胺類神經遞質釋放，鈣超載等，使紅細胞膜ATP酶活性降低，同時血管內皮細胞受損，血栓素A2生成過多、前列腺素12生成減少，導致微血管痙攣，腦微循環灌注減少，從而加重受傷腦組織水腫。

3 顱腦損傷后炎癥反應

顱腦損傷后發生炎癥反應也參與腦水腫的形成[10]。顱腦損傷后中樞神經系統（CNs）的細胞可釋放一些炎癥因子，與腦水腫最密切的包括IL-lβ、TNF-α。Holmin等[11]通過動物試驗發現，IL-lβ能導致腦內炎癥反應和血管源性腦水腫，TNF-α能導致血管源性腦水腫。這些炎性因子通過參與補體系統的激活、白細胞的聚集等炎癥反應過程，調控血液中白細胞透過血腦屏障聚集和活化，引起顱內炎癥反應，破壞血腦屏障，加重腦水腫的形成。此外，顱腦損傷后可引起腦出血，血腫周圍缺血缺氧引起缺血性腦損傷，TNF-α參與缺血性腦損傷的病理過程。Wilde等[12]的研究表明，缺血前給予TNF-α對缺血引起的神經元死亡有一定的保護作用，而缺血后給予反而會加重神經損傷，提示TNF-α在腦缺血損傷機制中的作用與其存在的時間有一定關系。

4 水通道蛋白-4

水通道蛋白-4是一種具有高度選擇性通透水的特異性蛋白質，在腦組織毛細血管和軟腦膜直接相連的星形膠質細胞足突上表達最為豐富[13]。近期大量研究表明，AQP-4與腦水腫密切相關[14]，AQP-4參與了腦創傷、腦出血、炎癥、腦腫瘤及腦缺血所引起的一系列腦水腫的病理過程。Manley等[15]的研究發現，AQP4在水腫模型的腦組織內表達增強；應用基因敲除技術后，AQP4在腦組織的表達缺乏，結果發現缺乏AQP4的大鼠腦內水的容量及星形細胞周圍毛細血管水腫也明顯減輕，大鼠存活率也明顯增高，說明AQP4參與了腦水腫的形成。Sun等[16]在大鼠腦損傷模型中發現，傷后l、4hAQP4表達無變化，6h開始表達，24h后損傷部位腦水腫程度和AQP4mRNA表達均顯著增加。AQP4既是一種水通道蛋白又是滲透壓感受器，對維持細胞外滲透性有重要作用[17]，其表達量增加可引起細胞外的水、鈉離子內流增多，加重細胞毒性腦水腫。

5 血漿內皮素

顱腦損傷引起全身性應激反應可引起血管內皮素釋放增多。增多的血漿內皮素與其受體結合可激活磷脂酶產生氧自由基，從而加重神經細胞和血管內皮細胞的損傷，加重細胞毒性腦水腫[18]。氧自由基可以破壞神經細胞膜上的鈉泵、鈣泵、腺苷環化酶等脂質酶類，導致細胞內Na+、Ca2+增多，加重細胞毒性腦水腫。血管內皮素本身也可引起神經細胞Ca2+大量內流、血管痙攣、血腦屏障通透性增加，加重血管源性腦水腫[19]。

6 神經遞質的毒性作用

顱腦損傷后可引起腦內兒茶酚胺類神經遞質過度釋放和聚集，大量的去甲腎上腺素和腎上腺素可引起神經細胞興奮，增加腦組織內ATP的消耗，加之腦損傷后腦組織缺血、缺氧，導致腦組織內ATP含量減少，鈉泵、鈣泵活性降低，鈉水儲留，加重細胞毒性腦水腫。同時，ATP含量減少導致腦微血管舒縮障礙，腦血流量減少，血液淤積，微血栓形成，從而引起局部腦組織缺血缺氧，血管內皮細胞受損，血腦屏障通透性增高，加重腦水腫。顱腦損傷后可引起微血管5-羥色胺含量及受體活性增加，進而引起神經細胞膜活性鈣通道開放，鈣大量內流，也可影響鈉泵功能，引起水鈉儲留，引起細胞毒性腦水腫。

7 鈣超載

顱腦損傷后神經細胞和血管內皮細胞的細胞膜結構破壞，鈣通道大量開放，Ga2+大量內流，加之顱腦損傷后腦組織缺血缺氧導致腦組織內ATP含量減少，鈣泵功能減低，Ga2+排出障礙，導致Ga2+大量儲留于細胞內，即鈣超載，引起細胞毒性腦水腫。血管內皮細胞功能受損可導致血腦屏障通透性增高，引起血管源性腦水腫。

8 血腦屏障的破壞

血腦屏障是指腦毛細血管阻止某些物質（多半是有害的）由血液進入腦組織的結構。由腦的連續毛細血管內皮及其細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成的神經膠質膜構成。其中緊密連接與血腦屏障通透性關系最為密切[20]。閉合蛋白（Claudin）Claudins是緊密連接復合物的主要構成成分，參與維持緊密連接的選擇滲透性和細胞極化[21]。有學者在大鼠局灶性腦缺血再灌注模型血腦屏障超微結構和Occludin變化的實驗中發現[22]，當Occludin表達表達減少時，緊密連接蛋白崩解，緊密連接開放，血腦屏障完整性受損。顱腦損傷出血、缺氧、氧自由基的釋放增加等各種因素引起血腦屏障開放、通透性增加，血漿中大分子物質及水分從血管內移出進入腦組織內，加重血管源性腦水腫。

9 展 望

綜上所述，顱腦損傷后水腫的形成是一個非常復雜的病理過程，出血、缺血缺氧、炎癥反應及鈣超載等因素均參與了腦水腫的形成，且各因素之間是相互聯系、相互影響，共同發揮作用的。顱腦損傷后引起腦水腫的機制還存在多種，有待于我們進一步研究和探索，以便為顱腦損傷的治療帶來新的線索。

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