辛伐他汀與其他藥物聯用的相互作用

范 捷

（葫蘆島市中心醫院，遼寧 葫蘆島 125001）

辛伐他汀與其他藥物聯用的相互作用

范 捷

（葫蘆島市中心醫院，遼寧 葫蘆島 125001）

他汀類藥物是目前心血管疾病藥物治療最常用的降脂類藥物，能夠降低患者致殘致死率，其中研究和應用最為廣泛的就是辛伐他汀。盡管辛伐他汀能夠帶來顯著的臨床收益，但不正確的使用也會給人體健康帶來一定的風險。同時，他汀類藥物經常會與其他藥物合用，如果對他們之間的相互作用不夠了解的話，也會給他汀類藥物的應用增加風險。

辛伐他汀；藥物；相互作用

他汀類藥物具有良好的降脂作用，大規模實驗已經證實他汀類藥物可以降低心血管疾病的發生率[1]。但使用最高劑量的辛伐他汀（80mg）將會產生負面作用，尤其在與其他藥物聯用的時候。2011年7月，美國食品藥品管理局（FDA）發布了一項新的通告，就有關使用最高劑量辛伐他汀的患者，聯用其他藥物的劑量進行了修改[2]。本文主要回顧了常與辛伐他汀聯用藥物的相互作用。

1 與辛伐他汀聯用藥物間的相互作用

除普伐他汀經細胞色素P450代謝外，他汀類藥物主要經過肝臟代謝，CYP3A4是辛伐他汀代謝的主要同工酶[2]。因此可誘導CYP3A4生成的苯巴比妥、苯妥英鈉、吡咯列酮、利福平等都可以降低辛伐他汀的濃度；而對CYP3A4起抑制作用的大環內酯類、氮雜茂類、鈣通道阻滯劑、西咪替丁、柚子汁等可以升高辛伐他汀的濃度。在胃腸道、腎臟和胎盤存在著外向P-糖蛋白轉運，作為P-糖蛋白的抑制劑，辛伐他汀也可以參與該轉運過程。一些常用藥物，如地爾硫卓，維拉帕米、伊曲康唑、酮康唑、環孢菌素等可以通過CYP3A4和P-糖蛋白兩條途徑影響辛伐他汀的濃度[2]。此外，辛伐他汀還可以通過作用于有機陰離子轉運多肽類（OATP）、乳腺癌拮抗蛋白（BCRP）、人有機陰離子轉運蛋白（hOAT）影響幾條代謝途徑：表達于干細胞膜的OATP可以促進肝吞噬辛伐他汀[3]，辛伐他汀非競爭性抑制hOAT調節的骨骼肌吸收有機陰離子，這可能與藥物誘導的骨骼肌功能障礙有關[4]；BCRP參與組織細胞將外源性毒性物質（藥物、毒物）保護機制，而辛伐他汀對這一過程起到抑制作用[5]。

辛伐他汀最常見的副作用有胃腸道紊亂、肌酸磷酸激酶（CK）升高，肌痛、肌炎，轉氨酶升高、然而其潛在的最嚴重的副作用是橫紋肌溶解[6]。體質量較輕的老年女性、有肝腎疾病、甲狀腺功能減退、有CK升高既往史和家族史的患者有更高的危險性發展成肌病、橫紋肌溶解[7]。有報道顯示[8]橫紋肌溶解多見于辛伐他汀與吉非貝齊和CYP3A4抑制藥物聯用；而且與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與吉非貝齊聯用引起橫紋肌溶解的危險性更高。吉非貝齊能夠抑制辛伐他汀的糖酯化，提高其血漿濃度[9]，因此對應用CYP3A4抑制劑藥物的患者，辛伐他汀不可與吉非貝齊聯用。

辛伐他汀的起始劑量為每晚10～20mg，必要時可增加至40mg/日，如血脂仍未達到預期控制效果，考慮選擇其他更有效的降脂治療方法，不可繼續增加到80mg；而最大使用劑量（80mg）嚴格限制于那些長期使用辛伐他汀（不小于12個月）而沒有出現肌毒性證據的患者。有研究顯示[10]服用80mg辛伐他汀比服用20mg出現肌病的危險性顯著提高。

應用吉非羅齊，某些抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、某些抗生素（紅霉素、克拉霉素、泰利霉素），HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮，環孢菌素，達那唑等藥物，禁用辛伐他汀[11]。服用氨氯地平，雷諾嗪的患者，辛伐他汀不能超過20mg，服用維拉帕米、地爾硫卓，辛伐他汀不能超過10mg[2]，最新的FDA通告將與胺碘酮聯用的辛伐他汀劑量由10mg改為20mg，陣發性房顫房撲服用決奈達隆的患者可服用不超過20mg的辛伐他汀。有禁忌或服用80mg辛伐他汀的患者應盡量選擇去其他藥物相互作用較小的其他他汀類藥物。

地爾硫卓是臨床常用的鈣通道阻滯劑，是一種CYP3A酶抑制劑，主要用于心絞痛、輕中度高血壓、肥厚性心肌并心動過速等癥。一項藥代動力學檢測結果顯示，地爾硫卓可以顯著提高辛伐他汀藥物峰濃度，半衰期延長2～5倍。幾年前，人們發現氨氯地平與辛伐他汀之間也存在著藥代動力學的影響，它可以限制提高辛伐他汀藥物峰濃度，而不影響其降脂效果[12]。一項小規模臨床研究顯示[13]，兩種藥物分開服用與同時聯用相比更加安全且效果相當，但仍需更大規模的臨床實驗結果支持。維拉帕米也可以提高提高辛伐他汀藥物峰濃度，但就目前資料所知，二者聯用出現橫紋肌溶解的文獻并不多，然而根據藥代動力學的作用[14]，FDA依然將二者聯用時的辛伐他汀劑量嚴格控制在10mg。

最近的一項研究[15]顯示胺碘酮（CYP3A4抑制劑）與辛伐他汀聯用能夠顯著增加發生橫紋肌溶解的危險；因此有學者建議如必須二者聯用時只采用低劑量（10～20mg）或不要同時應用。

目前辛伐他汀與雷諾嗪聯用的研究資料較少，因后者是一類相對新開發的復合藥物，主要經CYP3A4途徑代謝。雷諾嗪可以提高辛伐他汀的藥物峰濃度，但辛伐他汀對雷諾嗪的藥物代謝卻沒有明顯影響。目前看來只有采用大劑量辛伐他汀的患者聯用雷諾嗪才會有發生橫紋肌溶解的危險，因此FDA將二者聯用時雷諾嗪的劑量限制在20mg。

氯吡格雷經常和辛伐他汀聯合應用于冠心病患者，二者都在肝經CYP酶代謝，經氧化后，辛伐他汀活化而氯吡格雷滅活。但只有幾個病例結果顯示，辛伐他汀削弱了氯吡格雷引起的ADP介導-血小板聚集。然而近來一項研究顯示，對穩定性心絞痛的患者行經皮冠脈介入手術（PCI）后，辛伐他汀并未削弱氯吡格雷的抗血小板作用。而且隨后的一項大型研究CHARISMA經長期隨訪后，也并未發現二者間存在相互作用[16]。替卡格雷是一類新的抗血小板藥物，近來建議與阿司匹林聯用預防冠心病患者的冠狀動脈的血栓形成。根據FDA的最新指南建議應用替卡格雷的患者，辛伐他汀的用量不能超過40mg，如患者服用辛伐他汀80mg治療超過1年，則可維持原有劑量。

一些并不常用的藥物與辛伐他汀聯用也會出現嚴重的副作用，如夫西地酸、環丙沙星、奈法唑酮、埃羅替你、雷帕霉素。除環丙沙星外，這些藥物聯用引起橫紋肌溶解最主要的可能機制是對CYP3A4的抑制作用。環丙沙星對CYP3A4的抑制作用較弱，其機制可能與ATP綁定的盒式藥物外向轉運有關。

值得一提的是辛伐他汀與華法林之間也存在著顯著地相互作用。有三項研究結果顯示[17]，應用辛伐他汀后，華法林的作用效果提高了10%～30%。盡管其中的確切機制仍不明確，但可能與華法林衰減減慢有關。

2 結 語

辛伐他汀是臨床常用的一類藥物，在特定情況下大劑量使用或與某些藥物聯用會產生嚴重的副作用。醫務工作者要對辛伐他汀與一些常用聯用藥物之間的相互作用充分了解，根據最新的指南建議，以患者的實際情況為依據，認真考慮收益/危險比，實施個體化用藥策略，盡量避免出現副作用。采用其他他汀類藥物、低劑量應用、或暫時停藥，都是簡單有效的預防措施。

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1671-8194（2013）31-0288-02