干擾素治療慢性乙型肝炎誘發糖尿病酮癥1例

趙恒俠鄭夏潔劉雪梅

（1 深圳市中醫院內分泌科，廣東 深圳 518000；2 廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405）

干擾素治療慢性乙型肝炎誘發糖尿病酮癥1例

趙恒俠1鄭夏潔2劉雪梅1

（1 深圳市中醫院內分泌科，廣東 深圳 518000；2 廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405）

干擾素；糖尿病；酮癥

1 病例介紹

患者男性，36歲，1998年體檢發現乙肝HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性，肝功能異常（具體不詳），未予治療。2009年在醫師建議下使用干擾素抗乙肝病毒治療（具體藥物不詳），1周后因不能耐受發熱等副作用而停用。2011年7月4日，常規體檢查肝功能：ALT 133.8U/L，AST 82.9U/L，GGT 54.4U/L，HBV-DNA定量：4.73×107copies/mL，空腹血糖正常（＜6.0mmol/L），開始使用長效干擾素α-2a（派羅欣180μg qw H）抗乙肝病毒治療。2011年11月3日，患者復查HBV-DNA定量無明顯下降，遂聯合阿德福韋酯片（賀維力10mg qd po）治療。2012年1月2日停用阿德福韋酯片，并改用長效干擾素α-2b（佩樂能80μg qw H）治療。在此段治療期間，患者定期復查肝功的同時，查空腹血糖均在正常范圍內，且無出現任何糖尿病相關癥狀。

2012年3月13日，患者出現神疲，乏力，口干，多飲，多尿，在1月內體質量下降約8kg，查肝功能ALT 155.6U/L，AST 84.2U/L，GGT 83.14U/L，HBV-DNA定量：1.24×107copies/mL，FPG：18.24mmol/L，于3月19日在我院肝病科住院治療。入院后檢查：血常規：WBC 3.06×109/L，NEUT# 1.43×109/L，RBC 4.08×1012/L，HB 131g/L，PLT 81×109/L；尿常規：GLU4+，KET3+；HBA1c：10.1%；FPG：15.94mmol/L，PPG：26.75mmol/L；空腹胰島素：2.8μg/L；空腹C肽：0.39μg/L。甲功七項：T3：0.04ng/mL，余正常；抗線粒體抗體譜、ENA系列、ANA均陰性；Cr、UREA、ALB、ALP、電解質三項、CRP、ASO、ESR、男性癌五項等均正常。

于3月21日轉入內分泌科進一步診療，診斷“①糖尿病 糖尿病酮癥；②慢性乙型病毒性肝炎”。轉科后查尿常規：GLU4+，KET3+，立即予胰島素泵（門冬胰島素注射液）強化治療，大量補液排酮，并監測血糖。查餐后2hC肽：0.31μg/L；糖尿病自身抗體譜：抗胰島細胞抗體、抗胰島素自身抗體（-），抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）（+）。經過數天胰島素強化治療后，3月24日空腹血糖8.3mmol/L，復查尿常規：GLU（-），KET（+）。3月26日空腹血糖：6.7mmol/L，復查尿常規：KET（-）。患者乏力、口干、多飲等癥狀明顯好轉。至復查尿酮體3次轉陰、血糖穩定后，改為精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（優泌樂25R）早18u，晚16u餐前皮下注射控制血糖。4月9日查空腹血糖：5.9mmol/L，并復查空腹C肽：0.1μg/L，餐后2hC肽：0.47μg/L，考慮患者血糖控制平穩，于當日出院，出院后繼續皮下注射胰島素控制血糖。后多次復診，查空腹血糖：6.5～7.0mmol/L之間，餐后2h血糖：8.0～9.0mmol/L之間，予調整皮下注射精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（優泌樂25R）為早12u，晚10u維持治療。目前患者已出院半年余，仍依賴胰島素控制血糖，未再次發生糖尿病酮癥。

2 討論分析

該患者起病急驟，“三多一少”癥狀典型；血糖明顯增高伴尿酮體陽性；身高1.75m，體質量72kg，BMI 23.51kg/m2；空腹C肽：0.1μg/L，餐后2hC肽：0.47μg/L結果提示胰島功能極差；血清GADA呈陽性。該患者在發現糖尿病后，立即予胰島素治療，病情很快得到控制，且至今仍需依賴外源性胰島素治療，由此明確診斷為“1型糖尿病”。患者既往無糖尿病史，本次于IFN-a治療期間發病，故推測為使用IFN—a所誘發的T1DM。

IFN-α目前已被廣泛應用于慢性病毒性肝炎的治療中，雖然其抗病毒作用較強，但多方研究證明，在其抗病毒治療過程中有可能引起免疫功能紊亂，甚至誘導自身免疫病的發生[1]。然而，IFN-α導致T1DM卻較少見，1992年，Fabris等[2]首次報道了慢性丙型肝炎患者在使用IFN-α治療后發生T1DM的病例，證明了IFN-α可能導致胰島β細胞的自身免疫性損傷，從而誘發1型糖尿病。

此后，就有許多學者開始研究IFN與T1DM之間的關系，現有的報道及觀察表明，在IFN-α誘發T1DM的病例中，發生糖尿病時IFN-α的使用時間從一次到數年不等，使用劑量也有明顯差異，可認為本病的發生與IFN-α的治療時間和劑量均無明確聯系[3]。本例患者使用長效干擾素α-2a半年，未發現糖尿病，而改用長效干擾素α-2b后，2個月余便發生糖尿病，是α-2a德后期效應引起的還是由于α-2b的副作用導致的，尚無法推測。

目前認為最有力證明兩者關系的觀點是IFN-α對胰島B細胞的損傷與其介導的自身免疫有著密切的關系。主要體現在以下幾個方面：①IFN-α可促使胰島B細胞主要組織相容性復合物（MHC）I類和II類抗原的表達，從而破壞胰島B細胞[4]。②IFN-α可激活寡腺苷酸合成酶/核酸酶L（RNasel）通路和蛋白激酶R通路，從而誘導胰島B細胞凋亡[5]。③IFN-α能促進Th1型免疫反應，通過激活CD4 陽性淋巴細胞分泌IL-1、IL-2及腫瘤壞死因子（TNF-α）等，產生特異性免疫球蛋白抗體GADA、ICA、IAA，同時TNF-α升高將加重胰島素抵抗，降低組織利用胰島素，從而導致血糖升高，并誘導自身免疫性疾病的發生[6,7]。④IFN-α也可能刺激某些對抗調節激素的分泌（如：生長激素、胰高血糖素等），導致糖耐量受損[8]。

因此，在考慮IFN-α抗病毒治療時，為了避免或者降低誘發T1DM發生的可能，須注意以下幾點：①需排除患者自身免疫性疾病、糖尿病等個人及家族史，同時還應注意患者是否有胰腺炎病史。②患者在抗病毒治療前若空腹血糖為正常高值，不排除已有糖代謝異常，并在使用干擾素后有加重甚至誘發糖尿病的可能。故在使用干擾素治療前應常規檢測OGTT排除糖代謝異常，并檢測胰島β細胞自身抗體。有條件者，可作HLA-Ⅱ分析，以確定其是否有糖尿病的遺傳易感性[9]。③對于感染慢性病毒性肝炎的患者，無論是否伴有空腹血糖受損和糖耐量受損，在治療過程中都應注意定期監測血糖及胰島β細胞自身抗體，并限制熱量攝入，保持理想體質量，尤其是有糖尿病家族史、40歲以上者、肥胖者[10]一旦患者出現多飲、多尿、體質量下降等癥狀時就要警惕糖尿病的發生。

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[10]彭梅娟,周永興.干擾素治療丙型肝炎并發糖尿病一例及原因分析[J].臨床肝膽病雜志,2008,24(1):79.

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：1671-8194（2013）08-0290-02